Бупропіон - біологія
Селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну
233–234 ° C (бупропіон · гідрохлорид) [1]
Вода: 312 мг мл -1 (бупропіон гідрохлорид) [1]
Бупропіон (до 2000 р Амфебутамон) є селективним інгібітором зворотного захоплення дофаміну та норадреналіну (трохи також серотоніну) (НДРІ). Застосовується як антидепресант. Співвідношення інгібування зворотного захоплення становить приблизно дофамін: норадреналін = 2: 1. Бупропіон є хіральним (існує у варіантах дзеркального зображення) і використовується як рацемат (суміш обох варіантів).
історія
Схвалення як антидепресант
Бупропіон був затверджений як антидепресант у США з 1984 року, але був вилучений у 1986 році через неодноразові повідомлення про напади, деякі з яких мали летальний результат. Після подальших додаткових досліджень було виявлено, що напади є рідкісним та дозозалежним побічним ефектом. Як результат, схвалення в США було надано знову в 1989 році в менших дозах. У 1996 році Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) затвердило рецептуру пролонгованого вивільнення (SR, пролонгований випуск) затверджений, що дозволяє приймати двічі на день; 2003 тоді один (XL або XR, розширений випуск), що дозволяє вводити один раз на день.
У Німеччині його затвердили як антидепресант у відсталій формі препарату під назвою Елонтріл® надано 2 квітня 2007 року. Бупропіон використовували поза маркою як антидепресант ще до того, як він був офіційно затверджений.
У Швейцарії діюча речовина спочатку використовувалася лише для відмови від куріння (Зибан ® ) зареєстровано. З грудня 2007 року бупропіон випускається як антидепресант під торговою назвою Wellbutrin ® XR схвалено на 150 мг та 300 мг. Він був включений до переліку спеціальностей і тому покривається основним медичним страхуванням. Є одна Обмеження: Лікування депресивних епізодів; терапію повинен розпочинати психіатр або невролог.
синтез
Синтез бупропіону починається з 3-хлорпропіофенону, який бромується на першому етапі в α-положенні до кетогрупи. Потім відбувається реакція нуклеофільного заміщення з трет-Бутиламін до цільової сполуки. [4] [5] Результатом синтезу є рацемат.
Фізичні властивості
Бупропіон зустрічається у двох поліморфних кристалічних формах. [6] Форма 1 кристалізується в моноклінічній кристалічній решітці з просторовою групою P21/c, Форма 2 - в орторомбічній решітці з просторовою групою Pbca. [6] При нагріванні форма 2 показує енантіотропний твердий фазовий перехід близько 220 ° C і змінюється на форму 1. [6] Форма 1 плавиться при 234 ° C. Форма 2 є термодинамічно більш стабільною формою при кімнатній температурі. Форма 1 є метастабільною і лише повільно перетворюється у форму 2 при зберіганні при кімнатній температурі протягом одного року. [6]
Хімічні властивості
Хімічно бупропіон належить до фенетиламінів, точніше до їх підгрупи амфетамінів. Іншою підгрупою фенілетиламінів є катехоламіни, які включають, наприклад, нейромедіатори дофамін, норадреналін та адреналін; Тому бупропіон також тісно пов'язаний з ними. Речовини з подібним ефектом, як Радафаксин, були розроблені на основі бупропіону.
Бупропіон є хіральним препаратом і використовується як рацемат [1: 1 суміш (С.) Форма та (Р.) -Форма].
З'єднання має тенденцію до гідролізу у водних середовищах. На першому етапі утворюється 1- (3-хлорфеніл) -2-гідрокси-1-пропанон, який швидко в трьох паралельних реакціях відбувається на вторинні продукти 3-хлорбензойної кислоти, 1- (3-хлорфеніл) -1-гідрокси-2-пропанону та 1- (3-хлорфеніл) -1,2-пропандіон реагував далі. [7]
Швидкість гідролізу залежить від рН. Хоча при значеннях рН нижче 5 практично не спостерігається гідролізу, повний гідроліз відбувається за кілька годин у основному середовищі. [7] Період напіввиведення в плазмі крові при 37 ° С становить 11,4 години. [8-й]
Фармакокінетика
Бупропіон метаболізується в печінці. Як активні метаболіти (Р.,Р.) -Гідроксибупропіон (1), (С.,С.) -Гідроксибупропіон (2), тріо-Гідробупропіон (3) і еритро-Гідробупропіон (4-й) ідентифіковані. Далі вони метаболізуються до неактивних метаболітів, які виводяться із сечею. [9]
Показання
депресія
Бупропіон схвалений для лікування депресії в Німеччині з 2007 року під торговою назвою "Елонтріл". У США бупропіон використовується як антидепресант близько 20 років. Кілька досліджень показали, що ефективність бупропіону порівнянна з ефективністю антидепресантів із класу так званих селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Хоча бупропіон менш ефективний, ніж СІЗЗС, при тривожній депресії, є дані, що він ефективніший при підвищеній фізичній та психологічній втомі, яка може бути пов'язана з депресивним синдромом. Що стосується реакції та ремісії, він працює гірше, ніж венлафаксин у порівнянні. [10] Сексуальна дисфункція, яка часто виникає під час лікування багатьма СІЗЗС, рідше зустрічається з бупропіоном. [11] [12] [13] [14]
При терапії другої лінії після відмови циталопраму бупропіон працює так само добре, як буспірон, венлафаксин та сертралін і призводить до ремісії приблизно у чверті пацієнтів. [15] [11]
Публікація в "New England Journal of Medicine" вказує на те, що США схвалили SR-Композиція пролонгованого вивільнення бупропіону (Wellbutrin® SR) як антидепресант базувався на трьох дослідженнях ефективності, два з яких були визнані FDA негативними. [16]
Відмова від куріння
Речовина схвалена для відмови від куріння і доступна в Німеччині під назвою Zyban ®. Мета-аналіз 31 дослідження показав, що частка пацієнтів, які отримували бупропіон, які не курили принаймні шість місяців після лікування, становила 19%, майже вдвічі вище, ніж 10,3%, які отримували плацебо -Лікування. У прямому порівнянні, бупропіон настільки ж ефективний, як нікотинові пластири. Нікотинові пластирі, додані до бупропіону, не покращували рівень абстиненції. [17] Є дані, що бупропіон поступається вареникліну. [18] Терапія перспективна лише для носіїв певного варіанту гена в системі цитохрому P450, яка широко поширена серед людей європейського походження: близько 45% усіх людей європейського походження мають генотип CYP2B6 * 6. 33% носіїв цього генного варіанту змогли кинути палити бупропіоном (у випробовуваних, які отримували плацебо, це було лише 14%). Однак носії іншого варіанту гена (генотип CYP2B6 * 1) не отримували користі від бупропіону. [19] [20]
Інші показання
Бупропіон можна застосовувати проти СДУГ, хоча речовина не була схвалена для нього та не була перевірена на ефективність та безпеку у пацієнтів віком до 18 років. [21] [22] Бупропіон може призвести до зниження апетиту та втрати ваги, але не схвалений для цієї мети. [23] У 48-тижневому дослідженні, яке фінансується виробником, пацієнти, які отримували бупропіон, втратили трохи більше ваги (до 5,1%), ніж ті, хто приймав фіктивний препарат (плацебо). Це приблизно відповідало б ефекту інших Схуднення. [24] Чи збільшується маса тіла після припинення прийому - як це відомо з подібних речовин, таких як сибутрамін (Ефект Джоджо), ще не з’ясовано. [25] У клінічних дослідженнях було показано, що комбінований препарат бупропіону та налтрексону є ефективним методом зниження ваги для пацієнтів із ожирінням. [26] Однак ця комбінація ще не офіційно затверджена. [27]
Взаємодія
Інгібітори МАО не можна застосовувати одночасно, оскільки вони також діють на катехоламінергічні шляхи метаболізму. Якщо під час лікування вживається алкоголь, є дані про рідкісні нервово-психічні побічні ефекти. Ризик судом підвищується при одночасному застосуванні препаратів, що знижують судомний поріг, таких як певні антипсихотичні засоби, антидепресанти, антималярії, трамадол, теофілін, системні стероїди, хінолони та седативні антигістамінні препарати. [22]
Вплив бупропіону на інші препарати
Бупропіон та його продукти метаболізму пригнічують метаболічний шлях CYP450-2D6 і призводять до підвищення рівня в крові всіх трициклічних речовин, за винятком доксепіну (дуже сильний: дезипрамін, нортриптилін, сильний: кломіпрамін) та багатьох СІЗЗС, знеболюючих засобів трамадол та антипсихотиків, таких як рисперидон, тіоридазин. як метопролол, антиаритмічні засоби класу 1С, такі як пропафенон та флекаїнід. Рівень циталопраму також підвищується, незважаючи на інший метаболічний шлях при одночасному прийомі. Седативний ефект діазепаму зменшується. Одночасне застосування з нікотиновими пластирами може призвести до підвищення артеріального тиску. [22]
Вплив інших препаратів на бупропіон
Сам бупропіон метаболізується через цитохром P450-2B6 до його активного метаболіту гідроксибупропіону. Препарати, що впливають на цей метаболічний шлях (такі як циклофосфамід, ізофосфамід, орфенадрин, тиклопідин, клопідогрель), з незрозумілим ефектом зміщують співвідношення бупропіону до гідроксибупропіону. З обережністю рекомендується застосовувати одночасно з іншими препаратами, такими як карбамазепін, фенітоїн та вальпроєва кислота, які, як відомо, перешкоджають метаболічним шляхам. Бупропіон слід з обережністю застосовувати з леводопою та амантадином, оскільки побічні ефекти посилюються. [22]
Поєднання з іншими антидепресантами
Поєднання бупропіону з іншими антидепресантами (крім циталопраму та дезипраміну), бензодіазепінів (крім діазепаму) та нейролептиків систематично не досліджувалось. [22] Поєднання бупропіону з різними СІЗЗС проводили лише в контексті досліджень впливу бупропіону на статеву дисфункцію, спричинену СІЗЗС. [28] [29]
У поєднанні з іншими антидепресантами бупропіон компенсує деякі побічні ефекти цих речовин. При небажаній втомі, спричиненій седативними антидепресантами (наприклад, міансерином та міртазапіном), можна протидіяти стимулюючою дією бупропіону. Для полегшення симптомів втоми спочатку приймають бупропіон, втомлюючий антидепресант - наприкінці дня. [30] [31] Антидепресанти, що стимулюють сон або пригнічують статевий акт, можуть, у свою чергу, протидіяти порушенням сну або приапізму, спричиненим бупропіоном. Корекція побічних ефектів інших антидепресантів не є затвердженим показанням до застосування бупропіону.
Ідея поліпшення статевої дисфункції шляхом лікування іншими антидепресантами шляхом додавання бупропіону була відкинута після кількох негативних клінічних досліджень. [32] [28] [29]
Побічні ефекти
Бупропіон за своїм профілем побічних ефектів сильно відрізняється від загальновживаних антидепресантів, оскільки побічні ефекти є головним чином типовими побічними ефектами психостимуляторів. Найпоширенішими побічними ефектами є сухість у роті та безсоння, хоча останні можна зменшити, уникаючи прийому ліків перед сном. Інші побічні ефекти можуть включати бути: головний біль, сонливість, втрата апетиту, біль у суглобах та м’язах, тремор, страх, труднощі з концентрацією уваги, сплутаність свідомості. Крім того, бупропіон (невідкладна медична допомога) може спричинити пріапізм або підвищити артеріальний тиск і пульс. [33] [34]
Бупропіон має протисудомну (судомну) дію. Це може спричинити напади у людей, які не мали попередньої історії захворювання, а також знижувати поріг судом у людей, схильних до судом. Однак загалом судоми є рідкісним та залежним від дози побічним ефектом навіть при застосуванні цього препарату. [35] Частота вказана як 0,1% у діапазоні доз до 450 мг. [22] Лише при дозах понад 600 мг/добу статистичний ризик нападів раптово швидко зростає.
У разі тривалого або частого вживання не можна виключати звикання до поведінки. У ході дослідження Університетської клініки Інсбрука було виявлено, що приблизно шість відсотків усіх випробовуваних отримували відчуття "високого" рівня бупропіону. Однак кофеїн у кількості, яка відповідає двом чашкам міцної кави, давав значно сильніші "приємні ефекти" та "високі відчуття", ніж бупропіон у групі перевірених курців. [36]
Особлива обережність потрібна пацієнтам, схильним до психозу, оскільки бупропіон у рідкісних випадках може спровокувати психотичну фазу. Це також стосується людей, які страждають на маніакальну ситуацію, оскільки цей активний інгредієнт може спричинити те, що називається вторинною манією. Також слід бути обережними людям з нервовою анорексією (анорексія), оскільки бупропіон може погіршити анорексію через випадкові побічні ефекти втрати ваги.
Як фенилалкіламін, бупропіон має фармакологічно подібні структури з амфетамінами. Не виключено, що пацієнти, які приймають бупропіон, отримають позитивні результати в групі амфетаміну або метамфетаміну при дослідженні наркотиків на сечі.
На відміну від багатьох інших антидепресантів - особливо СІЗЗС - бупропіон набагато менше або зовсім не обмежує дію на статеву функцію. Це було показано в порівняльних дослідженнях, особливо у чоловіків, оскільки жінки набагато рідше схильні до статевої дисфункції, спричиненої антидепресантами. Зокрема, під час досліджень венлафаксину [37], пароксетину, [38] сертраліну, [39] [40] [41] есциталопраму [42] та флуоксетину [43] було встановлено, що на відміну від препаратів-порівняльників, бупропіон в значній мірі не має побічних ефектів на статева функція є.
Використовувати під час вагітності та годування груддю
Безпека бупропіону під час вагітності у людей не встановлена. Потенційний ризик для людини невідомий. Тому бупропіон слід приймати під час вагітності лише за крайньої необхідності. Бупропіон та його метаболіти виводяться з грудним молоком. Матері не повинні годувати грудьми, приймаючи бупропіон. [44]
Відмінності у співвідношенні витрат і вигод
Деякі препарати, що застосовуються для лікування депресії, мають значно вищі ціни, ніж інші, щодо їх переваг. Це результати першої оцінки витрат та вигод Інститутом якості та ефективності охорони здоров’я (IQWiG) щодо активних інгредієнтів венлафаксину, дулоксетину, бупропіону та міртазапіну. [45]
Торгові назви
Елонтріл (D, A), Wellbutrin (A, CH), Zyban (D, A, CH) [46] [47] [48]