Candida, коли лікувати, як і чому Swiss Medical Journal
резюме
Зі смертністю, порівнянною із смертністю від септичного шоку (40% -60%), інвазивний кандидоз є рідкісним, але особливо побоюванням, внутрішньолікарняним ускладненням. Однак їх важко діагностувати, оскільки, хоча майже 50% пацієнтів колонізовані дріжджами роду Candida під час тривалого перебування в реанімації, лише у меншості з них розвивається сильний кандидоз. Крім кандидемії, жоден діагностичний тест не може відрізнити колонізованих пацієнтів від тих, хто інфікований. У пацієнтів з факторами ризику практика системного спостереження за культурами дозволяє виявити колонізацію на ранніх етапах і кількісно визначити її ступінь. Попереджувальне лікування можна розглядати, коли ступінь колонізації перевищує критичний поріг прогнозування зараження. Нові класи протигрибкових препаратів мають намір змінити сучасні схеми лікування.
Епідеміологія кандидозу
Хоча вони знайомі з шкірними та слизовими проявами кандидозу, які, як правило, залишають мало місця для диференціальної діагностики, клініцисти іноді здивовані діагнозом глибоких або системних форм, часто пауцисимптомних у пацієнтів без імунодефіциту. Характеризуючись загальним рівнем смертності понад 50% та смертністю, що визначається як частка смертей, безпосередньо пов’язаних із інфекційним епізодом, порядку 30-40%, їх прогноз порівнянний із прогнозом септичного шоку, що супроводжується множинними недостатність органів. 1
Ми хотіли б нагадати читачеві, що ця стаття не висвітлює кандидоз, що виникає у нейтропенічних або ВІЛ-інфікованих пацієнтів.
Кандидемія
Мало відомо про епідеміологію важкого кандидозу у пацієнтів з імунодефіцитом, і лише щодо кандидемії, яка є вершиною айсберга, існують точні епідеміологічні дані (табл. 1).
Дані понад 300 лікарень, що беруть участь у програмі епідеміологічного контролю за внутрішньолікарняними інфекціями (NNIS), доступній за період з 1990 по 1999 рік, свідчать про те, що дріжджі роду Candida відповідають за 5% бактеріємії, що займає четвертий ранг, перед яким лише коагулаза негативні стафілококи, золотистий стафілокок та ентерококи. 2
Виникнення неальбіканських штамів Candida
Ступінь чутливості дріжджів роду Candida до похідних азолу варіюється від одного виду до іншого. Candida glabrata (або Torulopsis glabrata) іноді виявляє знижену чутливість до триазолів, а Candida krusei є природно стійкою (табл. 2). 1
Протягом останнього десятиліття частка штамів Candida krusei та Candida glabrata значно зросла в певних центрах, що спеціалізуються на лікуванні нейтропенічних або імунодепресивних пацієнтів, де ці види становлять майже дві третини штамів Candida. 3 Дані літератури свідчать, що ця еволюція ще не відбулася в більшості загальних лікарень, де понад дві третини епізодів спричинені штамами, чутливими до триазолів. 1.3
У Женеві огляд усіх епізодів кандидемії, що мали місце між 1989 і 2000 рр., Показує, що захворюваність на кандидемію в цілому була стабільною або навіть незначно регресувала протягом останніх трьох-чотирьох років, середня захворюваність становила близько 0,3 епізодів на 10000 днів госпіталізації . Крім того, частка штамів, що є потенційно або внутрішньо стійкими, залишається нижче 20%, у тому числі в реанімації (рис. 1). 4
Патогенез важкого кандидозу
Більшість інвазивних кандидозів мають ендогенне походження. 5 Дріжджі роду Candida фактично належать до коменсальної флори шлунково-кишкового тракту та ротоглоткової сфери. Зміни в екології мікрофлори, що проживають, такі як зміни, спричинені введенням антибіотиків, сприяють прогресивній колонізації слизових поверхонь. Коли їх цілісність порушена, розвивається місцево інвазивна інфекція, і тоді може відбутися вторинне гематогенне поширення під час тимчасового зниження імунітету. Внутрішньолікарняна передача шляхом ручного транспортування також добре продемонстрована (рис. 2). 1
Серед факторів, схильних до розвитку внутрішньолікарняної інфекції загалом, деякі є більш специфічними та вимагають особливої уваги (табл. 3). 6
Антибіотикотерапія широкого спектра дії
Будь-яка антибіотикотерапія, особливо при застосуванні засобів, що володіють анти-анаеробною активністю, потенційно пов'язана з підвищеним ризиком грибкової інфекції. 1.6
Колонізація грибків
Попередня колонізація дріжджами роду Candida є найважливішим фактором ризику. 5-7
Частка колонізованих пацієнтів з часом поступово збільшується, досягаючи від 50% до 70% для пацієнтів високого ризику. 3,4,8,9 Однак лише у 1-5% з них розвинеться інвазивна інфекція. У цьому контексті виявлення колонізації або шкірно-слизового кандидозу недостатньо для виправдання системного протигрибкового лікування. 1.6
Діагностичний підхід інвазивного кандидозу
Клінічні ознаки та культури, крім посівів крові, не дуже специфічні, що ускладнює ранню діагностику інвазивного кандидозу. Незважаючи на багатообіцяючі попередні результати, серологічні дослідження та методи виявлення грибкових антигенів або методом ПЛР ще не мають одностайно визнаного клінічного застосування. 1
Діагноз інвазивного кандидозу залишається передбачуваним і на даний момент по суті клінічним. Систематичне врахування факторів ризику та визначення індексу колонізації є ключовими елементами справжнього діагностичного підходу, який долає ці труднощі, розпочинаючи раннє або передбачуване емпіричне лікування (рис. 3).
У серії з 669 пацієнтів, послідовно потрапляючих у відділення інтенсивної терапії травлення в Бордо, Дюбо та ін. систематично визначав індекс колонізації у пацієнтів, у яких значення С-реактивного білка перевищувало 100 мг/мл, перебуваючи більше семи днів або піддані принаймні семи дням антибіотикотерапії. 10 З 89 пацієнтів, які відповідають цим критеріям, у 35 (39%) індекс перевищив 0,5, що призвело до емпіричного протигрибкового лікування, що дозволило значно знизити індекс колонізації у 34 з них. Рівень тяжкої інфекції Candida був дуже низьким у цій серії, оскільки лише у одного з 89 пацієнтів, які проходили спостереження, з часом розвинувся глибокий кандидоз.
Клінічні особливості деяких важких форм кандидозу
Кандидозна пневмонія
Колонізація верхніх дихальних шляхів дріжджами роду Candida, іноді спостерігається у пацієнтів з хронічною дихальною недостатністю, є загальною у пацієнтів на опорі вентилятора. Однак інвазія нижніх дихальних шляхів і розвиток пневмонії - рідкісне ускладнення, суть якого питання ставиться під сумнів багатьма фахівцями. 1
Внутрішньочеревний кандидоз
Розвиток внутрішньочеревного кандидозу після операції є страшним ускладненням, смертність від якого становить понад 50%. 7,8 Хоча деякі автори вважають будь-яку Candida, виділену з мазків живота, патогенною, насправді в переважній більшості випадків це проста колонізація. У двох серіях, про які повідомляють Каландра та Сандвен, саме початкова присутність великої кількості дріжджів або їх поступове збільшення під час послідовних кількісних культур дало змогу передбачити еволюцію до перитоніту Candida. 7.9
Кандидурії
Значення кандидурії є предметом суперечок. 1 Хоча сеча зазвичай стерильна, кандидурія може бути у 1-10% госпіталізованих пацієнтів та майже у 25% тих, хто перебуває в реанімації. 11 Захворюваність, пов’язана з ними, залишається низькою, і кандидурія у більшості випадків спонтанно проходить без специфічного лікування.
У дослідженні 861 внутрішньолікарняної кандидурії загальна смертність становила 20%, тоді як кандидемія спостерігалася лише у семи пацієнтів (1,4%) і лише двоє померли безпосередньо (0,4%). Кандидурія спонтанно пройшла у 288 пацієнтів (33%), за відсутності будь-якого протигрибкового лікування у 117 випадках, тоді як виведення одного катетера було достатнім у 41 випадку (14%). У деяких із цих пацієнтів ефективність лікування флуконазолом (200 мг/добу) порівняно з плацебо порівнювалася подвійним сліпим способом. Кандідурія пройшла у 79 із 159 пацієнтів групи флуконазолу (50%) порівняно з 46 із 157 пацієнтів групи плацебо (29%) (с 12
У ході епідеміологічного обстеження, проведеного протягом десяти місяців за участю п'ятнадцяти французьких відділень інтенсивної терапії, спрямованих на визначення значення кандидурії, Chabasse et al. нещодавно повідомлялося, що існує суттєва кореляція між кандидурією, що перевищує 10 4 КОЕ/мл, та індексом колонізації> = 0,5. 13 Прогностичне значення цього спостереження заслуговує на підтвердження.
Лікування важкого кандидозу
Давно обмежений амфотерицином В, який часто вводять із запізненням через тяжкість його побічних ефектів, спектр протигрибкових препаратів розширився з розвитком похідних триазолу, які в даний час широко використовуються, а також інших протигрибкових препаратів нового покоління, які мають бути на ринку.
Тріазоли
На основі роботи Рекса та Анаіссі, які показали, що введення флуконазолу (400 мг/добу) було настільки ж ефективним і менш токсичним, ніж застосування амфотерицину В у дозі 0,5-0,6 мг/кг/добу, похідні триазолу швидко встановили при лікуванні кандидемії, за відсутності попереднього впливу, у пацієнтів з ненейтропенічною кандидемією. 1
Застосування похідних триазолу нового покоління (вориконазол, позаконазол), спектр яких включає види Aspergillus та дріжджі роду Candida, стійкі до флуконазолу та ітраконазолу, можливо, порушить традиційні схеми лікування. Це має місце, наприклад, із вориконазолом, який швидко стає методом лікування інвазивного аспергільозу. 14.15
Ейхінокандіни
Ейхінокандіни представляють новий клас протигрибкових препаратів. Хоча дослідження все ще тривають, каспофунгін був схвалений FDA та багатьма країнами ЄЕС для лікування аспергільозу, стійкого до інших форм лікування. Також ефективний проти штамів видів Candida, стійких до триазолів і особливо добре переноситься, це відкриває перспективу комбінованих методів лікування. 16 Відповідне місце цих нових агентів ще належить визначити.
Судинні звернення
Ставлення до усиновлення в умовах судинного доступу вже давно є предметом суперечок. Однак кілька досліджень дуже чітко вказують, що при кандидемії видалення центрального венозного катетера покращує прогноз і значно зменшує ускладнення. В даний час при кандидемії фахівці рекомендують негайно видалити або обміняти весь внутрішньосудинний доступ. 1.17
Профілактика інфекцій Candida
Як і при всіх внутрішньолікарняних інфекціях, профілактика кандидозу в основному базується на застосуванні основних лікарняних принципів гігієни. 18 У ненейтропенічних пацієнтів чотири нещодавні дослідження уточнили профіль пацієнтів, які можуть отримати користь від профілактики триазолами (Таблиця 4).
У подвійному сліпому дослідженні, проведеному в Лозанні та Цюріху, ми досліджували вплив профілактичного прийому флуконазолу (400 мг/добу внутрішньовенно) в порівнянні з ефектом плацебо у групі з 49 хворих з високим ризиком хірургічного лікування. Внутрішньочеревний кандидоз після другої лапаротомії при повторних перфораціях або звільненні анастомозу. 8 Серед пацієнтів, які не були колонізовані на момент рандомізації, культури систематичного спостереження виявили наявність Candida у 62% пацієнтів у групі плацебо порівняно з лише 15% пацієнтів групи флуконазолу (p = 0,04). Кандидозний перитоніт спостерігався у семи з двадцяти пацієнтів (35%) у групі плацебо порівняно з кожним 23 (4%) у групі флуконазолу (р = 0,02).
У проспективному подвійному сліпому дослідженні, в якому взяли участь 220 пацієнтів з механічною вентиляцією протягом більше 48 годин, рандомізованих для прийому флуконазолу (100 мг/день внутрішньовенно) або плацебо до відлучення від респіраторної підтримки (тобто в середньому 8 днів), ми показали, що колонізація дріжджами роду Candida зустрічався у 78% пацієнтів групи плацебо порівняно з 53% пацієнтів групи флуконазолу (p = 0,01). У цьому дослідженні у 8,7% (9 із 103) пацієнтів групи плацебо розвинулася кандидемія порівняно з одним пацієнтом (1 із 101) групи флуконазолу (р = 0,014). 19
У групі з 249 пацієнтів, які перебувають у реанімації більше трьох днів, де частка печінкової недостатності була високою, Pelz et al. показали, що порівняно з плацебо, введення 400 мг флуконазолу перорально знижує частоту інвазивного кандидозу з 16% до 9%. 20
Однак у серії із 109 пацієнтів, які потрапили з перфорацією шлунково-кишкового тракту в тринадцять центрів, профілактичне введення флуконазолу не змогло зменшити кількість ускладнень або смертей. 9 Слід зазначити, що статистична потужність цього дослідження була недостатньою, щоб продемонструвати сприятливий ефект протигрибкової профілактики. На відміну від дослідження в Лозанні, в якому всі включені пацієнти мали перфорацію, вторинну до попередньої операції, лише 30% норвезьких пацієнтів відповідали цьому критерію, що призвело до захворюваності на тяжкий кандидоз 5% у групі плацебо.
Потенційний епідеміологічний вплив протигрибкової профілактики
Хоча дуже ефективна, профілактика повинна бути суворо обмежена групами пацієнтів, у яких ризик розвитку системного кандидозу високий (> 10%), і у яких вона виявилася ефективною. 11 Ця стратегія є однією з небагатьох застосовних поза контекстом нейтропенічних або трансплантованих пацієнтів, щоб намагатися обмежити розвиток та розповсюдження стійкості до протигрибкових засобів, що спостерігаються у багатьох центрах, що спеціалізуються на лікуванні імунодепресивних.
Майбутні перспективи
Для того, щоб обмежити захворюваність та смертність, пов'язані з інфекціями Candida, слід надати медичну освіту, щоб поглибити свої знання щодо підозри та розпізнавання станів, які можуть ускладнюватися важкими грибковими інфекціями. Ці зусилля також сприятимуть вдосконаленню діагностичних засобів, проведенню клінічних досліджень, спрямованих на краще розуміння патофізіологічних механізмів, а також визначенню ефективності та оптимальних доз різних доступних протигрибкових засобів, включаючи засоби, що належать до нових поколінь.
Профіль пацієнтів з групи ризику повинен бути уточнений, щоб мати можливість перевірити у різних групах інтерес до режимів попереджувального або профілактичного лікування, щоб зменшити ризик зараження, не шкодячи майбутньому терапевтичним можливостям шляхом розвитку резистентності до дріжджів. від роду Candida до протигрибкових.
Нарешті, слід докласти особливих зусиль для обмеження факторів ризику зараження, зокрема щодо привласнення використання антибіотиків.