Центр аутоімунного гепатиту Hépato-Biliaire Paul Brousse
Аутоімунний гепатит (HAI) є запальні захворювання печінки характеризується наявність аутоантитіл (AAc) сироватка, одна поліклональна гіпергаммаглобулінемія і a перипортальна лімфоцитарна інфільтрація що не пов'язано з іншою причиною (лікарською, вірусною чи токсичною).
HAI є рідкісні захворювання чия річна захворюваність становить приблизно 1,9/100 000 жителів, а поширеність - 16,9/100 000. Вони становлять менше ніж 6% хронічних гепатитів у Франції. Поширеність, як і інших аутоімунних захворювань, варіюється в межах географічного градієнту північ-південь. Насправді в Північній Європі спостерігається більш висока частота, що можна пояснити асоціацією з гаплотипом HLA A1-B8-DR3.
Захворювання може початися в будь-якому віці, але воно є особливо поширені між 10 і 30 роками та 40-50 роками. Це впливає як на чоловіків, так і на жінок, але існує чітке жіноче переважання у співвідношенні 4 до 1.
Класифікація та аутоантитіла
Метод непрямої імунофлуоресценції на печінці/нирках/шлунку щурів дозволяє виявити всі цікаві аутоантитіла, за винятком антирозчинних антитіл печінки (анти-SLA). Однак це вимагає використання методів підтвердження (ІФА, Dot-blot тощо), які значно розвинулись завдяки ідентифікації основних антигенних мішеней, розпізнаних цими антитілами. В даний час ідентифікація різних аутоантитіл, присутніх у сироватці крові пацієнтів, дозволяє класифікувати HAI на два основних типи: HAI тип 1 і тип 2.
Аутоімунний гепатит 1 типу
Аутоімунний гепатит 1 типу (HAI-1) характеризується наявністю антигладких м’язових (anti-ML) антитіл з анти-кабельною специфічністю актину, анти-ядерних антитіл (ANA) та анти-SLA антитіл.
Антиактинові антитіла присутні у понад 85% HAI-1 зі специфічністю 80%. Вони справді присутні в інших патологіях: вірусні гепатити, лікарські гепатити, непечінкові аутоімунні патології (коннективіти, ендокринні захворювання). Типізація антигладких м’язових антитіл шляхом непрямої імунофлуоресценції на клітинах Hep-2, оброблених колхіцином, крапкою або ІФА, є обов’язковою, антиактинне антигладком’язове антитіло не має специфічності до HAI-1.
Антиядерні антитіла виявляються у 70% HAI-1, відповідальних за приблизно 35% однорідної флуоресценції ядра та 35% рябої флуоресценції. Вони містяться ізольовано в 15% HAI-1. Їх антигенні мішені множинні. Нещодавно наша група визначила рибонуклеопротеїн, ізоформу hnRNPA2/B1, яка бере участь у перенесенні мРНК з ядра в цитозоль, а також у підтримці її тривимірної структури. Інші мішені, такі як хроматин, білки гістону, ламіни, розчинні ядерні білки, також описані в цій патології печінки.
Нарешті, анти-SLA антитіла присутні в 15-30% HAI-1, 20% криптогенного гепатиту, що дозволяє перекласифікувати в HAI-1 і 20% змішаних форм. Специфічність їх відмінна (більше 99%). Лише одна команда описала наявність антитіл проти SLA у HAI-2 та первинному склерозуючому холангіті, але використовуючи рекомбінантний білок tRNP (ser) sec як антиген за допомогою радіоімунологічної методики. Ці антитіла можуть мати поганий прогноз і були описані при новозаході HAI та рецидивах HAI-1 після трансплантації печінки.
Аутоімунний гепатит 2 типу
HAI типу 2 (HAI-2) характеризується наявністю антитіл проти LKM1 (печінка-нирка-мікросома) або анти-CYP2D6.
Вони присутні у 85% HAI-2, але також є у 5% вірусного гепатиту С, де вони розпізнають інші епітопи. Частота антитіл до печінкового цитозолю 1 (анти-LC1) або анти-формамінотрансферази циклодезаміназних антитіл коливається від 30 до 50%, коли використовуваний антиген є екстрактом печінкового цитозолю, і може досягати 70% при використанні рекомбінантного білка. У 10% випадків антитіла проти LC1 представляють єдиний імунологічний маркер HAI-2. Недавнє дослідження показало, що пацієнти з HAI-2 з ізольованими антитілами до LC1 мають менше асоційованих аутоімунних захворювань. Їх специфічність не є досконалою, їх можна виявити у 0,5% пацієнтів з вірусною інфекцією C. На відміну від маркерів HAI-1, прогностичний інтерес певний: насправді титри анти-LKM1 та anti-LC1 змінюються залежно від стадія захворювання та застосовуване лікування.
Інші аутоантитіла також були ідентифіковані в HAI, зокрема аутоантитіла, спрямовані проти цитоплазми нейтрофілів (ANCA), відповідальних за появу, звану атиповим p-ANCA. Термін ANCA насправді є недоречним, оскільки їх молекулярні мішені, недостатньо зрозумілі, мають ядерне походження, що пояснює термін NANA (пов'язані з ядерними нейтрофілами антитіла), який іноді використовують. Нещодавно було запропоновано білок ядерної мембрани 50 кД. 40-50% пацієнтів з HAI типу 1 позитивні на атипові p-ANCA, тоді як більшість пацієнтів з HAI-2 негативно ставляться до цього типу антитіл. Однак ці антитіла присутні у 50-80% первинного склерозуючого холангіту (ПСК) та при запальних захворюваннях кишечника без ПСК.
У 80% HAI-1 також присутні аутоантитіла до антиазіалогікопротеїнових рецепторів, але вони також виявляються при інших патологіях печінки, зокрема вірусних та алкогольних, вони жодним чином не властиві HAI. Однак вони представляли б маркер тяжіння.
Нарешті, антимітохондріальні антитіла типу 2, спрямовані проти комплексів оксодегідрогенази 2, присутніх у понад 95% первинного біліарного цирозу у дорослих, можуть бути виключно виявлені у дітей, де вони потім з’являються як маркери HAI.
Клінічні, біологічні ознаки та еволюція
HAI в основному вражає жінок (70% випадків), і 50% хворих у віці до 40 років. Захворювання зазвичай виявляється у віці від 30 до 50 років.
Хоча сімейний анамнез зустрічається рідко, раніше захворювання повідомлялося у близнюків та родичів першого та другого ступеня. Крім того, у родичів першого ступеня спостерігається аномальний рівень імуноглобуліну (47% випадків), аутоантитіла (42%) та гіпергамаглобулінемія (34%).
Захворювання діагностується за набором неспецифічних клінічних ознак, таких як астенія (85% випадків), жовтяниця різної інтенсивності (80%), гепатомегалія (80%) або гепаталгія (50%). Приблизно в 30% випадків передлежання є гострим і може імітувати картину вірусного гепатиту; в інших випадках початок є більш підступним, і хвороба не розпізнається до дуже запущеної стадії. У половині випадків можуть бути пов'язані позапечінкові диссимунні прояви, такі як артралгія, дистиреоз або інсулінозалежний діабет. Рідше і, зокрема, у формах HAI-2 у дітей, захворювання може проявлятися в субфульмінантній або фульмінантній формі.
Під час біологічної оцінки класично спостерігається цитоліз печінки з високим рівнем трансаміназ (у 5-10 разів перевищує норму) та поліклональна гіпергамаглобулінемія (2-3 г/дл) з переважанням IgG. Підвищення рівня лужної фосфатази виявляється у 80% пацієнтів: порядку у 2 рази більше норми у 33% пацієнтів та більше ніж у 4 рази більше норми у 10% випадків; у цих випадках підозрюється наявність межової форми.
Він прогресує при послідовних спалахах, іноді спонтанно проходячи, залишаючи фіброз печінки продовженням, яке може перерости в цироз. Це може формуватися підступно при пізньому діагнозі, поставленому на цій стадії, у 25% випадків; 40% пацієнтів перебувають у стадії цирозу після 10 років спостереження. Ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми існує, але дуже низький.
Гістологічні ознаки
HAI характеризується портальним та перипортальним запаленням лімфо-плазматичних клітин з некрозом різної інтенсивності та з наявністю або відсутністю долькового гепатиту. Також повідомлялося про наявність центробулярного залучення без залучення порталу.
Межі фігури
Прикордонні форми або "синдром перекриття" різною мірою асоціюють аспекти первинного біліарного цирозу, первинного склерозуючого холангіту та HAI.
Спільна наявність серопозитивності до антимітохондріальних антитіл та клінічного, біологічного та гістологічного синдрому холестазу у пацієнта з ВАІ свідчить про існування прикордонного аутоімунного гепатиту - первинного біліарного цирозу. Ця форма вражає 5% хворих на аутоімунний гепатит та 19% хворих на первинний біліарний цироз.
Для форм, де переважає аутоімунний гепатит, лікування базується на кортикостероїдній терапії, тоді як для форм, де переважає первинний біліарний цироз, воно базується на урсодезоксихолевій кислоті.
Пацієнти з прикордонним аутоімунним гепатитом - первинним склерозуючим холангітом мають лабораторні та гістологічні ознаки ВАІ з гістологічними та рентгенологічними ознаками первинного склерозуючого холангіту. Лікування емпіричне і залежить від переважної форми: слід застосовувати кортикостероїдну терапію для переважних печінкових форм та урсодексоксихолеву кислоту для холестатичних форм, хоча це лікування досі не показало своєї ефективності при холангіті.
Лікування
Метою лікування є обмеження активності захворювання та подальших рецидивів, щоб зменшити ризик прогресування до цирозу та його ускладнень.
Лікування необхідно у разі:
фульмінантної форми, що є надзвичайною терапевтичною ситуацією;
підгострий гепатит з рівнем трансаміназ від 5 до 10 разів за норму та гаммаглобулінами більше за 2 рази від норми;
відключення клінічних ознак;
середня та важка гістологічна участь (визначається ступенем ураження запалення та некрозу).
Мінімальна гістологічна активність може виправдати відсутність лікування, оскільки за цим показником вона не довела свою ефективність щодо довготривалого виживання.
Якщо його не лікувати, рівень смертності може перевищувати 80%, особливо у пацієнтів з рівнем трансаміназ, що перевищує норму в 5 разів та рівнем IgG більше ніж у 2 рази. Факторами поганого прогнозу є: молодий вік, позитивність антитіл проти LKM1, подовження INR, високий рівень білірубіну та значна гістологічна активність.
Терапевтичні методи
Терапія кортикостероїдами окремо або в комбінації з азатіоприном ефективна при лікуванні ВАІ. Більше 80% пацієнтів, які приймають це імунодепресивне лікування, мають повну відповідь, однак при наявності побічних ефектів, які можуть бути дуже серйозними. Перевага віддається комбінації преднізон - азатіоприн, оскільки вона зменшує частоту побічних ефектів терапії кортикостероїдами.
Початкове лікування
Терапія кортикостероїдами в поєднанні з азатіоприном (преднізон: 1 мг/кг/добу максимум 60 мг/добу; азатіоприн: 50-100 мг/добу) є вибором лікування. Метою цієї подвійної терапії є швидке зменшення доз кортикостероїдів, як тільки буде досягнута нормалізація рівня трансаміназ. Дозу зменшують з кроком по 5 мг кожні 2 тижні, коли рівень трансаміназ менше ніж удвічі вище норми.
Кандидатами на подвійну терапію є жінки в постменопаузі, пацієнти з остеопорозом або остеомаляцією, або з ожирінням, діабетом або високим кров'яним тиском. Кандидатами на монотерапію кортикостероїдами є пацієнти з цитопенією та пацієнти, які планують вагітність або перебувають у процесі вагітності.
Підтримуюче лікування
Дози кортикостероїдів знижують послідовно, щоб отримати мінімальну дозу для підтримання нормалізації рівня трансаміназ, зазвичай ця доза становить від 5 до 15 мг кортикостероїдів на день. Це лікування слід продовжувати протягом декількох років (у середньому 5-10 років), поки припинення прийому кортикостероїдів не призведе до рецидиву. Це відбувається приблизно в 50% випадків. Ось чому у цих пацієнтів лікування кортикостероїдами повинно підтримуватися протягом тривалого часу, щоб запобігти рецидиву.
Якщо можливе переривання лікування кортикостероїдами, переважно підтримувати азатіоприн в поодинці протягом 1 або 2 років, оскільки це дозволяє перервати з нижчим рівнем рецидиву.
В кінці лікування слід провести контрольну біопсію, щоб оцінити гістологічне покращення. Без покращення слід обговорювати продовження імунодепресивної терапії.
У разі вагітності, коли вже розпочато подвійну терапію, бажано не припиняти лікування азатіоприном за умови суворого контролю.
У разі відсутності відповіді
20% пацієнтів не реагують на лікування, і відсутність терапевтичної користі зазвичай спостерігається протягом перших 3 місяців. Після спроби збільшити дозу кортикостероїдів та азатіоприну слід запропонувати інші варіанти лікування.
Інші імунодепресанти, такі як 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролімус та мофетила міцефолат (MMF), можуть використовуватися як друга лінія. ФМФ виявляється дуже ефективним з точки зору біологічних та гістологічних реакцій у пацієнтів, які рецидивують після комбінації кортикостероїдів та азатіоприну.
Урсодезоксихолева кислота в поєднанні з кортикостероїдною терапією забезпечує принаймні біологічну користь при дозах 750 мг/добу. Це лікування рекомендується при прикордонних формах.
Трансплантація печінки
В даний час трансплантація печінки показана пацієнтам із (суб) фульмінантним гепатитом, стійким до високої дози кортикостероїдної терапії, або цирозом із важкими ускладненнями. На аутоімунний гепатит припадає близько 5% показань до трансплантації при цирозі. Рівень виживання після трансплантації становить у середньому 80% через 2 роки. Захворювання може рецидивувати до 40% випадків; цьому рецидиву, який може проявлятися в різних формах (іноді важких), сприяло б недостатнє імунодепресія або трансплантація з гаплотипом HLA DR3
Висновок
Аутоімунний гепатит є прикладом аутоімунного захворювання, для якого, хоча існують точні діагностичні критерії та ефективна імуносупресивна терапія, залишається багато питань, таких як: природа аутоантигенів, природа ефекторних механізмів, розуміння прикордонних форм, лікування форм кори надниркових залоз.
Краще розуміння імунологічних механізмів, що беруть участь у цій патології, призведе до більш цілеспрямованого та більш ефективного лікування.