Частота мутацій генів лептинемеланокортинового шляху при важкому ожирінні -

Клінічне харчування та метаболізм

Додати до Менділі

частота

Дисциплінований

Вступ та мета дослідження

Шлях лептину/меланокортину відіграє вирішальну роль у гіпоталамічному контролі споживання їжі. Мутації в генах цього шляху, таких як лептин (LEP) та його рецептори (LEPR), проопіомеланокортин (POMC), проконвертаза 1 (PCSK1), пов'язані з раннім та важким ожирінням з ендокринними відхиленнями, особливо при гомозиготності. Гетерозиготні мутації меланокортину типу 4 (MC4R) пов'язані з підвищеним ризиком важкого ожиріння. Завдання - описати частоту гомозиготних та гетерозиготних мутацій у генах шляху лептину/меланокортину у дітей із ожирінням, що консультуються у спеціалізованому центрі.

Матеріал і методи

Кодуючі екзони генів LEP, LEPR, POMC, PCSK1 та MC4R секвенували методом SANGER. 6100 пацієнтів, що включали, мали важке ожиріння (ІМТ> 35 кг/м 2 для дорослих та ІМТ Zscore> + 2,5 SD для дітей). MC4R секвенували у 5815 пацієнтів, LEPR у 1180 пацієнтів, LEP у 800 пацієнтів, POMC у 556 пацієнтів та PCSK1 у 288 пацієнтів.

Результати та статистичний аналіз

Частота гомозиготних варіантів становила ≤ 1% з 13 (1,02%) варіантами LEPR (p.C604G, p.L786P, p.H800_N831del, p.Y422H p.T711 N, p.535–1G> A, p. P166CfsX7, p.Met1X), 3 (0,4%) варіанти LEP (p.Q55X, p.R105 W, p.V94 M), 1 варіант (0,4%) PCSK1 (c.286–2A> G), 3 варіанти (0,6% ) POMC (p.R75Profs × 44; p.E214G; p.D53G) та 7 варіантів (0,12%) MC4R (p.R165Q, p.S127L, p.C277X, p. V166I, p.C271R, p.I170 V ). У гомозиготних пацієнтів ожиріння почалося раніше 3-річного віку, велике переїдання у грудному віці та інші пов’язані з ними фенотипи, зокрема ендокринні. Частота гетерозиготних варіантів становила 2–3% для POMC, MC4R та LEPR, тоді як для PCSK1 (1,4%) та LEP (0,5%) становила менше 2%. Наявність гетерозиготного варіанту з функціональними наслідками в цих генах завжди асоціювалося з ожирінням, що виникло до 10 років без ендокринних відхилень. Четверо пацієнтів мали гетерозиготні комбіновані варіанти принаймні на двох генах шляху (POMC p.D53G та LEP p.V94 M [n = 1]; LEPR p.W699 M та LEP p.V94 M [n = 1]; MC4R p.S58 C та LEPR p.W699 M [n = 2]) з можливим кумулятивним ефектом.

Висновок

Ця робота підтверджує участь генних варіантів шляху лептину/меланокортину у ранньому та важкому ожирінні (від 2 до 3% пацієнтів з важким ожирінням) і в даний час поширюється на інші гени, що модулюють цей шлях. Цей скринінг піддається критиці, оскільки сьогодні існують ефективні терапевтичні варіанти, що використовують агоніст MC4R (сетмеланотид) і дозволяють відновити активність цього шляху (Clément et al, Nature Med, 2018). Розробка клінічних інструментів для полегшення діагностики та нових молекулярних тестів за допомогою NGS, поширених на інші гени шляху, дасть можливість діагностувати пацієнтів, які є кандидатами на цю нову терапію.