Чи є місце для DHEA, GH та мелатоніну в боротьбі з дефіцитом
Тестостерон - не єдиний гормон, рівень якого змінюється зі старінням. Порівняно з 30-річними чоловіками, у чоловіків старше 70 років рівень SDHEA (дегідроепіандростерону сульфату) знижується на 72%, рівня 17-естрадіолу на 35%, рівня IGF-1 (інсуліноподібний фактор росту). -1) 40%, IGFBP-3 (інсуліноподібний фактор росту, що зв’язує білок-3) на 26% і ТТГ (тиреотропний гормон, стимулюючий гормон щитовидної залози) на 23%; з іншого боку, кортизол збільшується на 54%, тоді як Т3 і Т4 залишаються стабільними при однаковій вазі [30].
Окрім сильних андрогенів, що використовуються для лікування вікової андрогенної недостатності (AALD), лікування інших вікових гормональних дефіцитів повинно, щоб бути законним, призвести до значного поліпшення у всіх системах, уражених AED.: Сексуальна активність, вторинні статеві ознаки, сила м’язів, кісткова маса, когнітивні функції та сон. Три основні родини є предметом досліджень у цьому контексті: DHEA (дегідроепіандростерон), GH (Гормон росту, гормон росту) та мелатонін.
I. ДГЕА
Ми завдячуємо Етьєну-Емілю Бальйо за те, що він усвідомив геріатрів про роль, яку DHEA може відігравати в клініці старіння та її потенційну терапевтичну роль. DHEA (дегідроепіандростерон) та його сульфат SDHEA є андрогенними гормонами, що головним чином виділяються сітчастою ділянкою наднирників із прегненолону. Вони є слабкими андрогенами у людини в порівнянні з тестостероном, але кількість секрету є важливим, оскільки це гормони з найвищою концентрацією в сироватці крові [2]. Секреція DHEA відбувається протягом добового циклу, паралельного кортизолу, тоді як SDHEA не змінюється. Цей секреторний режим значною мірою залежить від АКТГ, але без системи зворотного зв'язку. Численні приклади дисоціації секреції з кортизолом свідчать про існування інших регуляторних механізмів [3]. Нарешті, статевий диморфізм дуже чіткий, показники дорослих помітно вищі у чоловіків, ніж у жінок [65]. Вклад яєчок пояснює лише частину цієї різниці [64].
1- Вплив старіння на рівні DHEA
DHEA та SDHEA, що виділяються у великих кількостях наднирковими залозами плода, є переважаючими циркулюючими стероїдами при народженні. Інволюція плодової площі призводить до майже не виявлених показників після першого місяця [27]. Секрет знову з’являється приблизно у віці 7 років, характеризуючи адренарха, відповідального за перші гормональні просочення [74].
DHEA, як і інші андрогени, бачить, що його секреція з часом зменшується. У 10-річному подальшому дослідженні, проведеному у 290 осіб, Больє повідомив про падіння на 2,3% на рік у чоловіків та 3,5% у жінок [58]. Найважливіше падіння відбувається між 50 і 60 роками і закінчується між 70 і 80 роками за показниками, які складають лише 20% від максимальних значень у чоловіків і 30% у жінок [48, 66]. Це зниження отримало назву “адренопауза”, незважаючи на незмінену або навіть посилену секрецію кортизолу [52]. Конкретні модифікації сітчастої зони, що спостерігаються під час старіння, можуть пояснити зменшення секреції DHEA без зміни кортизолу [69]. Цикл секреції ніфетера притупляється старінням, яке також супроводжується зменшенням амплітуди секреторних імпульсів [54] та нижчою секреторною реакцією під час стимуляції АКТГ, який, з іншого боку, зберігає дію. Незмінений стимулятор на вироблення кортизолу [70]. Однак існує значна мінлива індивідуальна мінливість, і деякі дослідження показали, що рівень SDHEA може зростати, а не зменшуватися з віком [58, 66].
2- Режими дії DHEA
3- Клінічні дослідження
Старіння відповідає за збільшення частоти атеросклеротичних уражень та жорсткості артеріальних стінок, відповідальних за артеріальну гіпертензію. Дослідження
Однак більшість досліджень були короткочасними, і склад тіла не змінюється [5] або залежить від статі із зменшенням жирових відкладень у чоловіків [62], але сила м’язів при лікуванні не змінюється [71].
Втрата кісткової маси, перш за все в трабекулярній, а потім в корковій кістках, є однією з характеристик старіння. Дослідження, проведене протягом 6 місяців у 43 суб'єктів у віці від 56 до 80 років, які отримували 90 мг DHEA проти плацебо, не показало жодної ефективності щодо кісткових маркерів [45]. Сприятливий ефект від лікування DHEA, здається, мінімальний і обмежений для жінок, і ніякого ефекту не спостерігається у чоловіків [15]. в) Статеві функції SDHEA був єдиним із 17 досліджених гормонів, який продемонстрував сильну зворотну кореляцію з поширеністю еректильної дисфункції у дослідженні старіння чоловіків у штаті Массачусетс [32]. Пізніше ця знахідка була підтверджена, але обмежена лише чоловіками віком до 50 років [75].
Дослідження, проведені проти плацебо, не показали жодного поліпшення когнітивних показників при DHEA, як у здорових людей похилого віку [92], так і у хворих на хворобу Альцгеймера [93]. д) Настрій і депресія Поширеність депресивних розладів зростає з віком. Взаємозв'язок між цими розладами та зниженим рівнем DHEA виявлено у жінок, але не у чоловіків [17, 58].
У цій ситуації немає даних про добавки у літніх чоловіків, тоді як ефективність була продемонстрована у жінок із системним червоним вовчаком [25, 72].
4- Висновок
Більшість авторів вважають, що падіння DHEA, пов'язане з віком, не обов'язково само по собі впливає на стан добробуту, когнітивні функції та сексуальність [4]. Потрібні подальші клінічні дослідження перед генералізацією лікування DHEA у пацієнтів літнього віку з дефіцитом. Оскільки не було продемонстровано постійного корисного ефекту у людини, крім недостатності надниркових залоз, на сьогоднішній день немає ознак для аналізу SDHEA у людей, що старіють, або для рекомендації щодо його використання в боротьбі зі старінням.
Термін андрогенний дефіцит, пов'язаний з віком, залишається зарезервованим для зниження рівня тестостерону.
II. GH І IGF-1
GH - це анаболічний гормон, який значно стимулює синтез білка та ліполіз [80]. Гормон росту (GH) та його фактор росту (IGF1) негативно корелюють з віком та вагою [42]. Повідомляється, що для цих двох гормонів показник зменшується вдвічі порівняно з показниками молодих пацієнтів [19]. Однак у літніх людей рівень IGF1 є гіршим показником секреції РР, ніж у молодих людей [19].
Схожість між складом тіла літніх людей та похилого віку з дефіцитом GH свідчить про те, що зниження GH та IGF1 може сприяти несприятливим змінам у складі тіла, таких як зменшення м’язової маси. Та кісток та збільшення внутрішньочеревного жиру з наслідками для м’язів слабкість, остеопороз, ожиріння, цукровий діабет, дисліпідемія та серцево-судинні захворювання.
1- Спосіб дії GH та IGF1
GH та IGF1 мають декілька дій. GH бере участь у метаболічній регуляції глюкози, ліпідів та білків. Гіпоглікемія, низький вміст вільних жирних кислот та інфузія амінокислот самі по собі стимулюють ГР. Крім того, GH стимулюється двома гормонами: GHRH (Гормон росту гормону), що виділяється гіпоталамусом, і Грелін, що виділяється шлунком. Отже, виявляється, що GH тісно пов'язаний з харчуванням за допомогою регулювання, що надходить з поживних речовин, а також за допомогою Греліну, гормону GH-секретагогу та, крім того, орексигенного. Хоча немає даних про зниження рівня GHRH з віком, ми знаємо зменшення рівня Греліну [78]. IGF1 - фактор росту, що бере участь у анаболізмі білка в м’язах, кістках та розвитку клітин.
Соматотропна вісь тісно пов’язана з гонадотропною віссю, що ускладнює дослідження належної ролі кожного з них у старінні чоловіків. Позитивна кореляція між тестостероном у сироватці крові та спонтанною або індукованою GHRH секрецією GH була описана у літніх чоловіків [26, 42]. Цей взаємозв'язок ілюструє дослідження Джентілі [36], який вивчає дві групи чоловіків: 20-40 років та 60-82 років із вмістом 100 або 200 мг тестостерону на тиждень (надфізіологічні дози). Соматотропний сектор характеризується аналізом GH, IGF1 та його транспортних білків IGFBP1 та IGFBP3 кожні 10 хвилин протягом 24 годин. В обох вікових групах лише IGF1 був знижений у літніх людей до початку дослідження. Під 200 мг тестостерону спостерігається подвоєння секреції GH у групі людей похилого віку із збільшенням IGF1 на 40%. Ефект від молодого суб'єкта відсутній. Збільшення IGF1 корелює із збільшенням 17-естрадіолу. Цей механізм може представляти одну із систем непрямої дії андрогенів на склад тіла літнього чоловіка. Однак роль вікової недостатності тестостерону як пускового механізму для соматопаузи є спірною [67].
Нарешті, під час стимуляції завжди бояться онкогенної дії, що вимагає збереження пильності під час моніторингу клінічних досліджень [24].
2- Клінічні дослідження
Два дослідження спеціально стосуються людей похилого віку. Рудман вводили чоловікам у віці від 61 до 81 років із зниженими рівнями IGF1, адекватними дозами GH, щоб підвищити рівень IGF-I до рівня молодих чоловіків (30 мкг/кг тричі на тиждень). Зміни у складі тіла включали збільшення худої маси на 9%, зменшення жиру на 14%, товщину шкіри на 7% [81]. Мюнцер повідомив про результати лікування ГР: 20 мкг/кг маси тіла, три рази на тиждень та/або тестостерону енантат 100 мг в/м двічі на тиждень протягом шести місяців (64 чоловіки від 65 до 88 років) [63] . Він зазначає, що сам по собі тестостерон знижує підшкірний жир на 7%, лише GH на 14%, а комбінація двох гормонів на 16%, тоді як GH, із або без замісної терапії жіночим гормоном, не викликає цих гормонів. вік. Однак, у порівнянні з плацебо та на відміну від того, що спостерігається у молодих пацієнтів з дефіцитом, вісцеральний жир не зменшується незалежно від терапевтичного вибору. Цей результат ілюструє складність аналізу наслідків лікування на літніх чоловіків [63].
На рівні кісток, GH та IGF1, здається, не корелюють з кістковою масою та кістковими маркерами утворення (остеокальцин) або резорбції (с-пептид колагену I типу), на відміну від тестостерону [37]. г) сила м’язів У 5-річному подальшому дослідженні чоловіків із дефіцитом РР від 40 до 80 років, заміщених 500 мкг на день, IGF1 значно збільшився з -1,5 SD до + 2,3 SD ( стор