Чи мають кишкові бактерії якесь відношення до аутизму Health Industry BW
Головна навігація
У людей, що страждають аутизмом, в кишечнику є інші мікроорганізми, ніж у не аутистів. Дослідники підозрюють, що порушена кишкова флора бере участь у таких порушеннях розвитку мозку, як аутизм. Нове поле метапротеоміки, що зароджується, могло пролити світло в темряву. Команда під керівництвом проф. Борис Мацек з Тюбінгена дослідив бактеріальний білковий фонд в калі мишей з аутичною поведінкою.
Зовсім недавно дослідники показали, що асептичні миші розвивають аутистичні симптоми при трансплантації стільця аутистами 1. І навпаки, у першому невеликому дослідженні кишкова флора зі стільцем здорових людей, здається, полегшує розлади поведінки та загальні шлунково-кишкові скарги дітей-аутистів 2. Навіть якщо ці результати, які ще не підтверджені, є багатообіцяючими: "Ми все ще точно не знаємо, який вплив може мати кишкова флора на симптоми на молекулярному рівні", - говорить Борис Мачек, керівник Тюбінгенського центру Протеома (РСТ).
Давно відомо, що кишковий мікробіом з усіма бактеріями та іншими мікроорганізмами, що колонізують кишечник, розщеплює неперетравлювану їжу, зміцнює імунну систему та захищає від патогенних мікроорганізмів. Те, що мешканці кишечника також спілкуються з мозком, є відносно новою знахідкою. Кишкові бактерії виділяють продукти метаболізму, активують або гальмують запальні процеси і навіть виробляють нейромедіатори. Тоді провід до мозку, ймовірно, проходить через кров, імунну систему та нервове сплетення, що оточує кишечник 3 .
Кишечник більш проникний для бактеріальних речовин
Змінена флора кишечника у людей зі схильністю до розладів спектра аутизму може призвести до того, що їх кишечник стане більш проникним для бактеріальних речовин 4. Згідно з однією з гіпотез, це може призвести до підсвідомого хронічного запалення в кишечнику, але також і в мозку. Це, в свою чергу, може вплинути на розвиток та тяжкість симптомів аутизму в ранньому дитинстві, таких як нездатність формувати соціальні зв’язки або стереотипні форми поведінки. Таке запалення вже було продемонстровано при таких порушеннях розвитку, як аутизм.
Мацек та дослідники з Англії, Франції та Іспанії досягли суті цієї гіпотези у проекті ЄС mNeuroINF у моделях мишей. Команда Мацека проаналізувала метапротеом зі стільця мишей, тобто всю кількість мікробних білків у калі. Мишами є тварини з синдромом Дауна та синдромом Тендітного Х, у яких розвиток мозку також порушується через певні генетичні дефекти і які мають паралель із аутизмом.
Миші, а також люди з цими дефектами виявляють аутичну поведінку, змінену кишкову флору та запалення мозку на додаток до симптомів, характерних для даного захворювання. "Моделей мишей для аутизму не так багато", - пояснює Мачек вибір. Не всі аутизми однакові, а скоріше спектр розладів з різно вираженими симптомами. Щось подібне важко відтворити, якщо ви ще не знаєте причин.
Глутамат може перешкоджати розвитку мозку
Тим не менше, дослідники з Тюбінгена зробили цікаве відкриття, яке могло стосуватися і аутизму: «У випадку мишей з синдромом Дауна, порівняно з нормально розвиненими мишами, ми побачили, що ферменти, що продукують глутамат, є регульованими, а ферменти, що розщеплюють глутамат, знижені є ", - каже Мачек. Це відповідає попередньому дослідженню, яке показало, що діти з аутизмом мають підвищений рівень глутамату в крові 5. Глутамат - важливий збудливий нейромедіатор мозку, але він у великій кількості пошкоджує нервові клітини і обговорюється як можлива причина порушень розвитку нейронів.
Дослідники протеомів не знайшли жодних прямих доказів порушення регульованих білків, які відіграють роль в імунній відповіді в будь-якому зразку стільця з двох моделей мишей. Однак, використовуючи культури клітин, вони змогли показати, що мікробні продукти метаболізму з кишечника безумовно можуть впливати на запалення мозку. Наприклад, триметиламін, який часто виробляється, коли їжа розщеплюється кишковими мікробами, а також виявляється в мозку, гальмує запалення в деяких імунних клітинах мозку. Окремі фрагменти головоломки ще не дають загальної картини молекулярних шляхів, через які мікробіом кишечника впливає на порушення розвитку мозку. Але вони показують, що дослідники можуть бути на правильному шляху. Наразі партнери проекту опубліковують свої результати.
Далі, однак, дослідники повинні довести, що глутамат і триметиламін насправді походять від кишкових бактерій. "Це не так просто, оскільки метаболізм людини, або у випадку миші, також виробляє глутамат", - говорить Мачек. Те саме може бути справедливим для триметиламіну. Якщо доказ успішний в експериментах на тваринах, результати на людях повинні бути підтверджені.
Метапротеомія доповнює метагеноміку
Коли справа доходить до виявлення ролі мікробіома кишечника у хворобах, дослідники тільки починають, і не лише при розладах аутичного спектру. Завдяки великим проектам метагеному, в яких дослідники досліджують колективний генетичний матеріал усіх мікроорганізмів у спільноті, тепер вони знають найпоширеніші кишкові бактерії та функції багатьох їх генів. "Однак ми не можемо проаналізувати за допомогою метагеноміки, це те, які з мікробних генів насправді є активними", - говорить Мачек. Тому найкраще поглянути на генні продукти. Більшість із них - білки.
«Ми створили робочий процес, за допомогою якого ми можемо ідентифікувати до 30000 різних білків зі стільцем мишей за допомогою мас-спектрометрії. Це означає, що ми можемо конкурувати з найкращими лабораторіями світу », - з гордістю говорить Мачек. Основною проблемою для метапротеомістів є переважно низька частка окремих білкових груп у зразку. Зрештою, кілька сотень різних типів бактерій, кожна з яких має інший білковий пул, колонізують кишечник. І на відміну від ДНК, білки не можуть бути відтворені в лабораторії, щоб можна було їх краще виявити. Тому Мачек попереджає: "Ми повинні бути надзвичайно обережними, як ми готуємо зразки, оскільки різні методи можуть впливати на склад виявленого мікробіома".
У світі все ще існує кілька дослідницьких груп, присвячених метапротеоміці. Це також був перший проект з метапротеомів для експерта з протеомів Мацека, який раніше в основному цікавився білковими профілями пухлин або певними стійкими до антибіотиків бактеріями. "Протеоміка завжди надходить із затримкою, оскільки спочатку нам потрібні геномні дані як порівняння", - говорить Мачек.
Хоча можна ідентифікувати окремі білки з мікробного білкового пулу, часто невідомо, з якого виду вони походять. "Якщо в даних метагеному я бачу, що, наприклад, бактерія Prevotella найчастіше зустрічається у зразку, і, згідно з даними метапротеомів, альдолаза є найпоширенішим ферментом у зразку, то фермент, ймовірно, але не обов'язково, походить від цього виду", пояснює Мачек. На додаток до цього, усі мікробні продукти метаболізму зразка можна виміряти - метаболом та проаналізувати, чи справді присутні ферменти виробляють певні продукти метаболізму. Поєднуючи всі дані omik, дослідники зможуть дедалі краще відфільтрувати шляхи метаболізму бактерій, що може бути важливим для захворювань та здоров’я, з величезної метаболічної мережі кишкових мешканців. Можливо, колись із цього можна вивести терапію розладів аутистичного спектра.
1 Шарон Г та співавт. (2019). Мікробіота кишечника людини від розладу спектра аутизму сприяє розвитку поведінкових симптомів у мишей. Осередок 177 (6): 1600-1618
2 Kang DW та ін. (2019). Довготривала користь терапії мікробіоти при симптомах аутизму та мікробіоти кишечника. Sci Rep 9 (1): 5821
3 Cryan JF, Dinan TG (2012). Мікроорганізми, що змінюють розум: вплив мікробіоти кишечника на мозок та поведінку. Nat Rev Neurosci 13 (10): 701-712
4 Фатторуссо А та ін. (2019). Порушення спектру аутизму та мікробіота кишечника. Поживні речовини 11 (3): 521
5 Shimmura C et al. (2011). Зміна рівня глутамату та глутаміну в плазмі крові у дітей з високофункціональним аутизмом. PLoS One 6 (10): e25340