Чому важливо зрозуміти, чому ми товсті Макс-Планк-Гезельшафт
Кафедра епігенетики
Хвороби обміну речовин і 21 століття
Швидке збільшення ожиріння серед населення та пов'язане із цим збільшення вторинних захворювань становлять головну проблему для нашої системи охорони здоров'я. У трьох із чотирьох людей із надмірною вагою розвиваються ці вторинні захворювання, але, як не дивно, метаболізм чверті залишається здоровим у довгостроковій перспективі. Раніше невідома причина цього була знайдена у співпраці з австрійськими вченими: фермент гемоксигеназа-1 (HO-1, [1]). Біопсії печінки та жиру мишей та людей із ожирінням, які досліджувались у співпраці з Віденським медичним університетом та Приватним університетом Парацельса в Зальцбурзі, демонструють різні значення HO-1. Це показує, що люди з низьким значенням HO-1 дуже рідко розвивають вторинні захворювання, тоді як люди з високими значеннями HO-1 страждають набагато частіше (Рис. 1). Ця кореляція між вторинними захворюваннями та HO-1 більша, ніж, наприклад, вага, відсоток жиру або кількість жиру в животі. Це вказує на те, що HO-1 безпосередньо впливає на те, розвивається у людини із зайвою вагою вторинні захворювання чи ні.
Рис. 1: HO-1 сприяє запаленню жирової тканини у разі ожиріння. У здоровій жировій тканині (ліворуч) зазвичай відсутні фагоцити (забарвлені в зелений колір), які, однак, часто трапляються в хворих на метаболізм тканинах (праворуч).
Для того, щоб пролити більше світла на цю гіпотезу, дослідження проводились у співпраці з Харальдом Естербауером з Віденського медичного університету нокаут-Миші. Якщо фермент HO-1 у макрофагах, тобто клітинах-мусорниках імунної системи, вимкнений, ці миші залишаються незмінно здоровими, незважаючи на те, що страждають ожирінням, і не розвивають діабет та жирову печінку, як їх генетично немодифіковані брати та сестри. Жирова тканина генетично немодифікованих мишей із надмірною вагою має високі скупчення прозапальних макрофагів, які можуть спричинити діабет 2 типу та хронічне запалення. Якщо фермент виводиться з макрофагів, ці фагоцити не накопичуються, і миша залишається здоровою.
Потім HO-1 вимикали в клітинах печінки, і це теж позитивно впливало на тварин. Навіть коли цих тварин тривалий час годували дуже високоенергетичною їжею і розвивалося ожиріння, клітини печінки краще реагували на інсулін, і пошкодження печінки не відбувалося. HO-1 сприяє резистентності до інсуліну в клітинах печінки і, отже, діабету, змінюючи рецептори інсуліну на клітині через проміжні етапи. Крім того, активність мітохондрій, клітинних електростанцій, значно вища в клітинах печінки без HO-1 - енергія, що споживається через їжу, не зберігається у вигляді жиру чи інших джерел енергії, а переробляється швидше. У той же час мітохондрії демонструють підвищене вироблення антиоксидантів. Це безпосередньо зменшує запальний стан імунної системи і одночасно підвищує чутливість організму до інсуліну - і те, і інше є вирішальним фактором для метаболічно здорового стану. Ці результати спростовують попередні дослідження, які припускають, що HO-1 є протизапальним ферментом.
Наше дослідження пропонує перспективні підходи до ранньої діагностики та лікування вторинних захворювань, пов’язаних із ожирінням. HO-1 також може відігравати центральну роль при інших захворюваннях, які пов'язані з порушенням функції мітохондрій та запаленням. Перші результати для терапевтичних інгібіторів очікуються через два-три роки.
Який батько, такий і син
Рис.2: Генетично однакові мухи, батьки яких їли їжу з високим вмістом цукру, демонструють більш відкриту структуру хроматину, яку впізнають праворуч за червоними пігментованими гранями. Як результат, ці мухи також демонструють легше ожиріння.
Ожиріння певною мірою успадковується. До цих пір у так званих дослідженнях асоціацій, пов’язаних із геномами (GWAS), справді були зроблені посилання на декілька конкретних генів, але це не може пояснити поточного збільшення кількості людей із зайвою вагою серед населення. Отже, повинен бути інший компонент, який відповідає за це збільшення. Вплив навколишнього середовища, як було показано в багатьох прикладах тим часом, може змінити експресію генів, і ці зміни можуть бути спадковими, завдяки чому код ДНК залишається незмінним. Це явище відоме як епігенетика. У дослідженні спільно з колегами з Іспанії та Швеції ми показали, як занадто багато цукру в раціоні батьків плодових мух призводить до ожиріння у їхніх синів [2]. Незважаючи на очевидні відмінності між мухами та людьми, ці результати є актуальними, оскільки однакові зміни можна виявити, наприклад, у однояйцевих, тобто генетично однояйцевих близнюків, у одного з яких спостерігається надмірна вага.
Щоб з’ясувати, які гени необхідні для передачі інформації від батьків до синів, проводились експерименти з іншими мутантами. Встановлено, що ферменти, що опосередковують метилювання гістону-3-К9 та гістону-3-К27, є важливими для успадкування ожиріння. Ці ферменти - відповідальні за щільну упаковку ДНК - менш сильно виражаються у нащадків із зайвою вагою (Рис.2). Результати інших досліджень, які вивчали ожиріння у мишей та людей, показують, що ці результати також мають значення для нас, людей. Ті самі гени, які відповідають за щільну упаковку ДНК, також менш виражені у мишей із надмірною вагою та людей.
світогляд
Завдяки представленим вище дослідженням тепер можна краще зрозуміти, чому у деяких людей із зайвою вагою розвиваються вторинні захворювання, а у інших ні. Було б цікаво дізнатись, для яких інших захворювань механізм HO-1 є визначальним. В даний час увага також повинна бути зосереджена на розробці ліків. Дослідження з мухами показує, чому у деяких з нас розвивається надмірна вага та який вплив можуть мати на це наші батьки. Також було б особливо цікаво перевірити, які ще властивості можна успадкувати таким чином і як це успадкування можна запобігти або також використовувати.