Цироз вірусного гепатиту та раку (темна сторона цирозу); Аркат; SOS Group

Одним з найсерйозніших ускладнень цирозу від хронічного вірусного гепатиту є гепатоцелюлярна карцинома, темний рак. Це може бути виліковним за умови виявлення дуже рано та енергійного та швидкого лікування.

Цироз є справжнім передраковим станом, оскільки він супроводжується посиленою регенерацією клітин печінки і, отже, ризиком генетичних пошкоджень. Ці зміни є початком раку. Різні типи раку можуть атакувати печінку. Серед них гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) є найпоширенішою, яка може розвинутися при цирозі через вірусний гепатит.

раку

HCC є первинним раком печінки, оскільки він утворюється з клітин печінки (гепатоцитів). Вторинний рак печінки - це метастазування ракових клітин від раку в інший орган. HCC - 5-й за поширеністю рак у світі. Його прогноз залишається одним із найгірших, оскільки найчастіше виявляється занадто пізно. У цьому контексті пізнього лікування 5-річна виживаність не перевищує 5%. Зв'язок між цирозом та раком печінки не можна заперечувати, оскільки ГЦК розвивається у більш ніж 90% випадків при цирозі вірусного чи алкогольного походження. Отже, ризик високий, особливо для хворих на цироз, і залишається низьким до тих пір, поки хронічний гепатит не призведе до розвитку цирозу. Цей ризик все ще зберігається і після усунення тригера цирозу, і "успішне" лікування гепатиту С (знищений вірус С) не звільняє від регулярного скринінгу на наявність HCC. Кілька японських досліджень показали виявлення HCC у 4% пацієнтів через 3-10 років після лікування гепатиту С.

Змінна частота

Фактори ризику

Класичний CHC

HCC є найбільш частою гістологічною формою первинного раку печінки. «Класичний» HCC - це злоякісна епітеліальна пухлина, в якій пухлинні клітини за формою та функцією нагадують гепатоцити. Архітектура розмноження пухлини імітує печінку, тобто організацію в прольотах, розділених синусоїдами. Лотки пухлинних клітин товщі, ніж у звичайній печінці, і спостерігається зменшення перисинусоїдального колагену. Деякі рідкісні HCC менш типові і часто мають кращий прогноз. Архітектура може бути псевдо-залозистою (утворення ацинусів) або компактною з навалами пухлинних клітин без прольотів та синусоїд, або навіть з розширеними синусоїдами або появою некрозу. Клітини пухлини можуть містити глікоген, жир (прозорі клітини HCC). Пухлина унікальна у 2/3 випадків або множинна (2-5 вузликів) і може бути інкапсульована.

Обставини відкриття

Ідеальними обставинами для виявлення HCC є регулярне обстеження на HCC на відомий та добре відстежуваний цироз. У цьому випадку прогноз «спійманого вчасно» HCC, діаметр якого не перевищує 3-4 см, часто менш катастрофічний. Кожні 6 місяців слід проводити УЗД печінки та тест на альфа-фетопротеїн. Невеликий вузлик, виявлений на УЗД, призводить до більш повних візуалізаційних обстежень (КТ, МРТ).

Альфа-фетопротеїн (AFP) є найбільш широко використовуваним маркером крові HCC, але йому не вистачає чутливості та специфічності, особливо щодо хронічного вірусного гепатиту. AFP - це білок, який практично відсутній в організмі дорослого (крім вагітності). Він виробляється плодом у міру зростання, а потім зникає. У 40-60% випадків ГЦК рівень АФП поступово підвищується, особливо якщо пухлина велика. Але для невеликих HCC частота цього зростання становить лише 25%. Він може залишатися безнадійно нормальним, незважаючи на дуже підлий HCC. Цей рівень АФП також може бути підвищений під час можливого спалаху цитолізу при хронічному гепатиті або під час раку, що вражає інші органи (яєчка, яєчники, шлунок). Розробляються інші маркери HCC, такі як гліпікан 3, інший онкофетальний білок, який у поєднанні з AFP може підтвердити діагноз. Прогресивне збільшення AFP, підтверджене повторними та близькими аналізами, призводить до конкретного дослідження (візуалізація, клініка, біохімія) для пошуку та визначення можливої ​​пухлини (пухлин).

Клінічні та біологічні ознаки

Клінічні ознаки, як правило, запізнюються, але за відсутності скринінгу та подальшого спостереження вони можуть бути обставиною для виявлення HCC. На цій запущеній стадії найпоширенішими ознаками є біль у ділянці печінки, погіршення загального стану з анорексією, втрата ваги, жовтяниця та лихоманка. Декомпенсація цирозу, відома чи ні, повинна призвести до пошуку HCC.

Клінічні ознаки часто маскуються симптомами самого цирозу (портальна гіпертензія та печінкова недостатність). Фізичне обстеження може показати гепатомегалію (велику печінку), яка болюча при пальпації, а у випадку великої пухлини - систолічний шум в області печінки. На цьому етапі цироз може ускладнитися (стійкий або геморагічний асцит, холестаз, крововилив у травну систему, зараження асцитичної рідини).

Аналізи печінки можуть показати збільшення гамма-GT та лужних фосфатаз, які не є специфічними ознаками, але часто виявляють холестаз внаслідок здавлення внутрішньопечінкових жовчних проток пухлиною.

Можуть бути присутніми позапечінкові прояви пухлини: гіпоглікемія, гіперкальціємія, поліцитемія (занадто багато еритроцитів).

Інтенсивні зображення

УЗД, скринінг або вторинне дослідження можуть бути дуже показовими, особливо якщо вузол становить щонайменше 3 см. HCC часто гіпоехогенний (слабке ехо) і контрастує з навколишнім цирозом, часто гіперехогенним. Дуже малі HCC часто гіпереховані або німі. УЗД може також мати ознаки позапухлинного розширення (портальний тромбоз). Але ехо не може диференціювати доброякісний регенераційний вузол від HCC, на відміну від КТ або МРТ, який показує артеріальну гіперваскуляризацію, характерну для HCC після введення контрастного продукту.

Сканування печінки проводиться до і після ін’єкції контрастного продукту. Типовий HCC, здається, гіподенсний перед ін'єкцією продукту. Тоді він сильно і швидко бере продукт

контрастність (гіпергустота) через переважну артеріальну васкуляризацію. Потім HCC знову стає гіподенсним.

МРТ печінки є найбільш чутливим і специфічним тестом для діагностики HCC. МРТ показує гіпоінтенсивні зображення (без продукту), потім гіперінтенсивні зображення через 25 секунд після ін’єкції гадолінію (в артеріальній фазі).

КТ або МРТ можуть бути використані для пошуку портального тромбозу та інвазії пухлини в печінкові вени, що свідчить про розширення чи відсутність пухлини.

Біопсія чи не біопсія ?

Діагноз заснований на наявності одного або декількох вузлів, гіперсудинних, діаметром більше 2 см при рентгенологічних дослідженнях, пов'язаних зі швидкістю АФП (більше 400-500 нг/мл або мкг/л) та доведеним цирозом. Гістологічний діагноз може бути бажаним, особливо для пухлин діаметром менше 1 см, із нормальним рівнем АФП, що може дати диференціальний діагноз вузла циротичної регенерації. Аспірація тонкої голки та/або біопсія печінки під впливом УЗД або КТ. Існує дуже низький ризик роїння пухлини на шляху проколу. Тому біопсія не завжди проводиться, коли розглядаються операції з висічення та/або трансплантація печінки, а діагноз HCC є певним.

Огляди, що визначають лікування

Тяжкість цирозу оцінюється шляхом обчислення балу за шкалою Чайлда-П'ю (асцит, енцефалопатія, ПТ, альбумін, білірубін) та за наявністю варикозних розширень стравоходу. Обробка розширення включає рентгенологічні дослідження печінки (ехо, КТ, МРТ) та пошук метастазів (рентген грудної клітки, сцинтиграфія кісток). Оцінка працездатності включає дихальні та серцеві обстеження. Наприкінці цієї дотерапевтичної оцінки пацієнт "класифікується" згідно з різними прогностичними класифікаціями: класифікація Okuda (1985) та, нещодавно, CLIP (Італія, див. Таблицю), GRETCH (Франція). Ці класифікації в основному використовуються для терапевтичних випробувань або прогностичних досліджень. Терапевтичне лікування залежить від розміру пухлини, її поширення, можливостей хірургічної резекції, тяжкості цирозу, загального стану пацієнта, а також часу подвоєння пухлини та реакції на лікування.

Лікування сьогодні

Лікування ГЦК сильно відрізняється залежно від параметрів ГЦК, стану пацієнта та звичок та переконань лікарняних відділень.

Звичайні хіміотерапевтичні препарати зазвичай неефективні, як і антиандрогени, тамоксифен або інтерферон. Випробовуються нові хіміотерапевтичні препарати. Три лікувальні методи - це хірургічна резекція, трансплантація та черезшкірне знищення алкоголем або радіочастотою. Ці лікувальні процедури можливі у випадку одиничної пухлини менше 5 см або від 2 до 4 вузликів, що не перевищують 3 см, і за відсутності тромбозу портальної системи.

Трансплантація, коли це можливо, є ідеальною, оскільки вона також лікує основний цироз, але обмежувальні критерії (вік, фізіологічний стан) та брак трансплантатів затримують та обмежують показання. Результати трансплантації для невеликих пухлин хороші, 75% 5-річного виживання.

Резекція: хірург видаляє пухлину та запас міцності навколо неї. Результати також є дуже коректними (70% виживання через 5 років) для невеликого рівня HCC, але рецидиви раку частіші. Зручно розташований невеликий інкапсульований CHC ідеально підходить для резекції.

Черезшкірне лікування проводиться під керівництвом УЗД. Алкоголізація передбачає введення спирту (етанолу) в пухлину для її знищення. Той самий метод з оцтовою кислотою може бути кращим. Рецидиви становлять близько 50%. Деструкція HCC радіочастотою (гіпертермією) все частіше застосовується, оскільки в ряді досліджень вона показала кращу виживаність, ніж при алкоголізації (2). Радіочастота проводиться лише на пухлинах менше 5 см, доступних для пункції та розташованих подалі від жовчних проток. Лазер зарезервований для неповнолітніх раків розміром 1 см-1,5 см.

Хемоемболізація включає введення суміші хіміотерапії та спонгеля (некротизуючого агента) в печінкову артерію. Це паліативне лікування, яке застосовується при запущених формах HCC, коли інші методи не застосовуються.

> Через брак трансплантатів затримка перед трансплантацією створює ризик прогресування пухлини. Тому часто проводять "очікувальну" терапію, обираючи знищення алкоголем або радіочастотою, резекцію печінки або хіміоемболізацію.

> В даний час додатково до цих методів тестуються ад'ювантні методи лікування, щоб збільшити час виживання та зменшити ризик рецидивів. Внутрішньоартеріальна ін’єкція печінки радіоактивного ліпіодолу після резекції показала свою ефективність у попередніх випробуваннях. Цю техніку можна проводити лише у спеціалізованих відділеннях, оскільки вона вимагає госпіталізації в герметичну кімнату. В даний час випробування ANRS (Lipiocis) оцінює це допоміжне лікування (3).

Буде оцінена ще одна допоміжна терапія - гефітиніб (4), вже використовується при раку легенів. Альфа-інтерферон також випробовується як допоміжне лікування.

Лікування завтра

Багато надії покладається на інгібітори ангіогенезу та на розробку генної терапії. Ангіогенез - це створення нових судин. Раки залежать від того, що ці неосудини ростуть і передають метастази. Інгібуючи фактори, що призводять до формування судин, пухлина «задихається і голодує», оскільки рак потребує кисню та поживних речовин з крові. В даний час вивчається кілька кандидатів на інгібітори.

Генна терапія, з іншого боку, дає можливість розглянути питання щодо виправлення генетичних змін у генах. Гени, що пригнічують пухлину, або гени, що призводять до "самогубства", можуть бути введені в ракові клітини і вбити або стабілізувати рак.

В очікуванні цих майбутніх молекул головна зброя залишається скринінгом - на гепатит, цироз та HCC - який, якщо робити це раніше та регулярніше, дозволить отримати більш лікувальну та менш паліативну допомогу. Спільне зараження ВІЛ, яке збільшує ризик цирозу та його швидкість розвитку, стає фактором ризику для HCC. Робота групи Біша та Божона серед заражених (5) показує, що неіснуючий або нерегулярний скринінг дозволяє ВГС прогресувати дуже швидко. При коінфекції все відбувається швидше, вік відкриття HCC в середньому становить менше 50 років. Скринінг повинен адаптуватися до цієї швидкості. Ефективний і ретельний скринінг, розпочатий, можливо, до початку F3, дозволить краще керувати темним HCC.

Маріанна Л’Енафф

(1) Тайванське дослідження масової вакцинації проти гепатиту В, Shang et al, N Engl J Med 1999; 336: 1 855-9.
(2) Краще виживання при радіочастоті, ніж при алкоголізації. - Shiina et al. Гастроентерологія 2005, 129,122-30.- Lin S.-M., Lin C.-J., Lin C.-C., Hsu C.-W. Gastroenterology 2004, 127, 1 714-23.- Lencioni R.-A., Allgaier H.-P., Cioni D. et al. Рентгенологія 2003, 228: 235-40.
(3) Протокол ANRS HC06 LIPIOCIS: рандомізоване терапевтичне випробування ад’ювантного лікування HCC. Координатор: д-р О. Росмордук, лікарня Сент-Антуан.
(4) Рандомізоване терапевтичне випробування ад’ювантного лікування HCC препаратом Iressa® (гефітиніб). Координатор: д-р О. Росмордук, (відкрито наприкінці 2005 року).
(5) Енн Жерве та ін., Недостатній скринінг на HCC у коінфікованих, Кол. 7-04, Національні дні інфекціонізму, Ніцца, 8-10 червня 2005 р.