Цитокіни адипоцитарного походження, ожиріння та розвиток наук про ліки від діабету

Корінн Лакман 1, Френсіс Вассер 2, Фредерік Лепретр 2 і Філіп Фрогель 3 *

1 Hammersmith Genome Center, Імперський коледж, Лондон, Великобританія
2 Cnrs ESA 8090, Інститут біології Лілля, Інститут Пастера, 1, вулиця професора Кальметта, 59019 Лілль, Франція
3 Центр геномів Хаммерсміта, Імперський коледж, Лондон, Великобританія та Cnrs ESA 8090, Інститут біології Лілля, Інститут Пастера, 1, вулиця професора Кальметта, 59019 Лілль, Франція

Адипонектин: модулятор енергетичного обміну, індукованого жировою тканиною

Адіпонектин, цитокін, що виділяється жировою тканиною, є білком плазми, приблизно в 1000 разів більшим, ніж резистин. Він був ідентифікований та охарактеризований незалежно та одночасно кількома групами у людей та мишей. Це пояснює різні його назви в літературі: adipoQ, за структурною аналогією з фракцією C1q комплементу та цитокінами, такими як TNF, ACRP30 або GBP28 (желатин, що зв’язує білок 28). У людини це білок з 244 амінокислот із глобулярним доменом та колагеноподібним доменом. Адипонектин кодується геном APM1 (жирна найбільш поширена стенограма 1), який експресується виключно в адипоциті. Цей ген, що складається з 3 екзонів, перший з яких є некодирующим, знаходиться в хромосомі 3 в 3q27.

З часу його відкриття Шерером у 1995 р. Роль адипонектину в енергетичному гомеостазі підозрювалася [1] через модуляцію його секреції інсуліном. Накано також підозрював свою причетність до ліпідного катаболізму [2]. Лише у 2000-ті роки тісний взаємозв’язок між інсулінорезистентністю та адипонектином був метаболічно підтверджений, а його молекулярна основа частково пояснена. У чоловіків адипонектинемія негативно корелює з індексом маси тіла (ІМТ) [3]. Патологічні стани, що асоціюють резистентність до інсуліну з діабетом 2 типу та ожирінням, такі як ліподистрофія, демонструють зниження рівня адипонектину в сироватці крові. Це свідчить про те, що адипонектин може бути не лише маркером чутливості до інсуліну, але й метаболічним зв’язком між активністю жирової тканини та резистентністю до інсуліну.

Геномна організація та положення генетичних варіантів, виявлених у гені APM1. Позиції посилаються щодо кодону ініціації ATG, що знаходиться в екзоні 2. SNP: однонуклеотидні поліморфізми.

Асоціації, виявлені в різних популяціях між типовими варіантами гена APM1 та фенотипи синдрому резистентності до інсуліну. T2DM: діабет 2 типу; NT: не перевірено 1. Результати другого населення Японії та Франції - це особисті комунікації.

Мутації в кодуючих частинах гена APM1. У японській популяції виявлені мутації R112C, I164T, R221S та H241P (червоним кольором). У французькій популяції зареєстровано мутації G90S, R92X та Y111H (синього кольору). Тільки мутація G84R є спільною для обох популяцій. Ці результати підкреслюють генетичні відмінності між популяціями різного походження.

Вплив адипонектину на регуляцію енергетичного гомеостазу був найбільш вивченим: він спричиняв би збільшення окиснення вільних жирних кислот (FFA) [23] та дисипацію енергії м’язом, що призведе до зменшення м’язових вміст, але також у печінці, у тригліцеридах [11]. Адипонектин також збільшував би засвоєння глюкози м’язами та зменшував її вироблення печінкою (основна аномалія, що відповідає за постпрандіальну гіперглікемію у діабетиків), без прямих коливань рівня інсуліну у плазмі крові. Всі ці ефекти призвели б до покращення основних параметрів вуглеводного гомеостазу (поглинання глюкози, вироблення печінкової глюкози) не через вплив на секрецію інсуліну, а через посилення його тканинних ефектів.

Роль адипонектину у вуглеводному гомеостазі, окисленні вільних жирних кислот (АЖК) та антиатеросклеротичних механізмах. PEPCK: фосфоенолпіруваткарбоксикіназа; G6P: глюкоза 6-фосфат; VCAM, ICAM: молекула адгезії судинної та міжклітинної клітин; AMPK: АМФ-активована протеїнкіназа; ACCβ: β ізоформа коферменту А карбоксилази.

Існує ще багато інформації про те, як діє адипонектин. Хоча, здається, цей гормон не має прямого впливу на β-клітину (інкубація острівців Лангерганса з адипонектином, зокрема, не змінює секрецію інсуліну у відповідь на глюкозу), інші ефекти на енергетичний баланс, зокрема центральний, не можуть бути виключено. Крім того, експресія гена APM1 і секреція адипонектину сильно регулюються метаболічним станом: зокрема, TNFα є потужним інгібітором експресіїAPM1, що може пояснити гіпоадіпонектинемію, пов’язану з ожирінням.

Які периферичні ефекти для лептину ?

TNFα та IL6: дуетісти інсулінорезистентності

Фактор некрозу пухлини TNFα та інтерлейкін 6 (IL6) - це цитокіни, спочатку визначені як прозапальні молекули. TNFα, що продукується макрофагами та лімфоцитами, має багато ефектів: протипухлинний, прокоагулянт, аноректик та піроген. IL6, що продукується фібробластами, ендотеліальними клітинами, міоцитами та ендокринними клітинами, стимулює вироблення антитіл плазматичними клітинами та синтез білків гострої фази гепатоцитами. TNFα та IL6 також виробляються адипоцитами [28]. Ці цитокіни мають аутокринну (спрямовану до секретуючих клітин), паракринну (до сусідніх клітин) та ендокринну дію. Їх аутокринна та паракринна дія переважає над їх ендокринною дією, остання спостерігається особливо у випадках гіперсекреції (як це буває при ожирінні).

TNFα сильно надмірно експресується в різних моделях ожиріння на тваринах та у пацієнтів із резистентною до інсуліну ожирінням [26]. У щурів із ожирінням нейтралізація TNFα призводить до поліпшення чутливості до інсуліну та збільшення периферичного засвоєння глюкози [29]. Однак цей ефект не був продемонстрований у людей. У осіб із ожирінням концентрація TNFα є високою і пов'язана з маркерами ожиріння та резистентності до інсуліну.

Близько 30% виділеного IL6 надходить з жирової тканини. IL6 плазми збільшується пропорційно з розвитком ожиріння [30], і епідеміологічні дослідження зробили його фактором ризику розвитку атеросклерозу. Це пояснюється, з одного боку, концентраціями циркулюючого IL6, тісно корелюючим з резистентністю до інсуліну у здорових чоловіків або з ожирінням, а з іншого боку, тим, що IL6 сприяє гіперкоагуляції пацієнта. печінка білків гострої фази (С-реактивний білок, фібриноген і гаптоглобін) та вивільнення молекул адгезії ендотелію.

TNFα та IL6 можуть брати участь у молекулярних механізмах резистентності до інсуліну та асоційованого атеросклерозу. Інсулінорезистентність, індукована TNFα, може бути непрямою, шляхом збільшення рівня AGL, але також прямою, блокуючи шляхи передачі інсулінового сигналу, інгібуючи активність тирозинкінази рецептора інсуліну [26]. TNFα також блокує поглинання глюкози, регулюючи експресію гена транспортера глюкози GLUT4 [31]. Більше того, вважається, що TNFα чинить шкідливий вплив на функцію α-клітини підшлункової залози, підвищуючи її чутливість до глюколіпотоксичних ефектів завдяки виробленню вільних радикалів [32]. Участь TNFα в резистентності до інсуліну підтверджена у мишей із ожирінням (об/об), визнаний недійсним щодо TNFα або його рецепторів, результати показують знижену концентрацію AGL та покращену чутливість до інсуліну.

Резистин: мишачий гормон у пошуках законності людини

Резистин виділяється жировою тканиною. Концентрація резистину в сироватці крові збільшується у мишей із ожирінням [36]. У цих тварин введення антирезистинового антитіла коригує рівень глюкози в крові та покращує чутливість до інсуліну. Однак введення рекомбінантного резистину призводить лише до непереносимості глюкози. І навпаки, зниження експресії резистину пов’язане з підвищеною чутливістю до інсуліну у мишей. У здорових людей експресія гена резистину дуже низька [37]. Таким чином, концепція "резистину": гормон, що в основному індукує резистентність до інсуліну, залишається підтвердженою. Перші результати генетичних досліджень, проведених у кількох популяціях, суперечливі і не підтверджують значного внеску гена резистину в метаболічний синдром людини.

TNFα, потужний інгібітор експресії гена адипонектину, має здатність стимулювати вироблення IL6 та резистину, ефекти яких протилежні ефектам адипонектину. Таким чином, для кращого врахування індивідуальної генетичної сприйнятливості було б необхідно вивчити взаємодію цих чотирьох генів.

Адипокіни в основі метаболічного синдрому

Отже, всі наявні дані свідчать про важливу метаболічну роль цих цитокінів, які не тільки безпосередньо взаємодіють із шляхами передачі сигналу інсуліну, але й модулюють метаболізм жирних кислот. Однак необхідно диференціювати фізіологічний стан (молоде, худне і здорове тіло) від патологічної ситуації (ожиріння з усіма наслідками). У першому випадку цілком ймовірно, що низька секреція TNFα та IL6 (або навіть інших цитокінів того ж типу) обмежує їх шкідливий вплив на аутокринну або паракринну сферу. Можливо навіть, що їх виробництво тоді є корисним, принаймні, якщо припустити, що тривале виживання та стійкість до ожиріння, що спостерігаються у мишей, рецептори інсуліну яких спеціально втратили силу в адипоцитах, можуть бути узагальнені для інших станів резистентності до інсуліну "адипоцитів". У той же час сильна секреція адипонектину та ефективність сигналу лептину забезпечують окислення м’язових жирних кислот, запобігаючи позаматкові жирові відкладення, одночасно сприяючи ідеальному блокуванню виробництва печінкової глюкози після їжі.

Все змінюється, коли у вас надмірна вага, особливо коли ожиріння є вісцеральним. Гіперсекреція TNFα та IL6 у кровообіг призводить до небажаних ендокринних ефектів, які погіршують резистентність до інсуліну. Виробництво адипонектину руйнується, і настає стійкість до лептину, що погіршує резистентність до інсуліну. Відбувається замкнене коло загострення метаболічного синдрому, який зараз впливає на центральну нервову систему (переривання сигналів, що виробляються лептином та інсуліном, на центри енергетичної регуляції та їх проекції на вегетативну нервову систему) та клітини. порушення секреції інсуліну внаслідок глюколіпотоксичності, але також поступове зменшення здатності утворювати нові острівці Лангерганса). Коли збільшення потреби в інсуліні перевищує можливості компенсації підшлункової залози, рівень цукру в крові починає підвищуватися, головним чином після їжі, що має руйнівний вплив на функцію β підшлункової залози і прискорює початок діабету 2 типу, який стає швидко незворотним.

Чи є внесок адипокінів у діабет 2 типу первинним чи просто вторинним для надлишкової маси жиру? Генетика частково відповідає на питання, принаймні щодо адипонектину. Здається, генетичні поліморфізми гена APM1 не тільки зменшують адипонектинемію, але пов’язані з генетичним ризиком діабету типу 2. Оскільки наявність підвищеної адіпонектинемії, схоже, захищає від початку діабету (відносний ризик 0,60) [10], гіпоадіпонектинемія, індукована як генетичними факторами, так і факторами навколишнього середовища (включаючи гіперпродукція TNFα та глюкокортикоїдів) може бути важливим фактором переходу від ожиріння до діабету, а також від метаболічного синдрому до ранньої ІХС.

Список літератури

Список картин

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.