Covid-19 нові шляхи лікування для науки
У своїх невпинних пошуках лікування Covid-19 вчені досліджують багато, часом безпрецедентні шляхи. Деякі можуть призвести до сполук, ефективних проти всіх коронавірусів, включаючи ті, які можуть з’явитися в майбутньому ...
- Google +
- Друкувати
SARS-CoV-2 (у фоновому режимі) і білок S (передній план) завдяки чому заражає клітини.
З моменту спалаху пандемії Covid-19 науковий світ докладає всіх зусиль, щоб зрозуміти хворобу та дослідити всі куточки роботи вірусу SARS-CoV-2 в надії виявити дефект, порушення в який поспішати перемогти збудника. І зрозуміло, що на додаток до репозиціонування молекул, призначених для використання, відмінне від Covid-19, про яке вже згадувалося тут, останні шляхи зросли за останні дні. Серед них кілька кардинально нових. Давайте наполягатимемо: сьогодні, від цього бульбашки пропозицій, ми все ще не знаємо, які з них, або навіть якщо деякі, досягнуть успіху.
Заманюйте коронавірус
SARS-CoV-2, як і декілька коронавірусів, заражає клітини білками АСЕ2 на їх поверхні, вбудованими в клітинну мембрану, шляхом асоціювання з ними через білки Спайк або С. Ці білки АСЕ2 (для "ферменту, що перетворює ангіотензин 2") є ключовими гравці в контролі артеріального тиску.
Перетворюючий фермент ангіотензину 2 людини (АПФ2).
Інгібування зв'язування білка S з АСЕ2 вже досліджується для боротьби з Covid-19. Йозеф Пеннінгер з Університету Британської Колумбії у Ванкувері, Канада, пропонує інший шлях. Разом зі своїми колегами вони протестували розчинну версію ферменту ACE2, сполуку hrsACE2 (для розчинного в людині рекомбінантного ACE2). Таким чином, приєднуючись до цих «привидів», вірус відволікається від своєї клітинної мішені. У культурах клітин hrsACE2 зміг зменшити вірусне навантаження до 5000 разів. У зменшених моделях органів (органоїдів), у цьому випадку нирки та судини, також наділені ферментом l АСЕ2, спостерігалися подібні результати.
На думку авторів, ці результати показують, що hrsACE2 може значно зменшити ранні стадії зараження ГРВІ-CoV-2. Щоб перевірити це, hrsACE2 під позначенням "APN01" незабаром пройде клінічне випробування, координоване Apeiron Biologics, що базується у Відні, Австрія.
Обхід екзонуклеази
Коли зараження клітини коронавірусом неможливо запобігти, вірусна РНК дублюється у великій кількості, щоб забезпечити кожен новий вірус, створений геномом. Чи можна перешкодити цьому кроку реплікації РНК? Давайте спочатку пам’ятатимемо, що РНК, як і її двоюрідна сестра, є послідовністю нуклеотидів, тобто молекул, що містять фосфорну кислоту, рибозу (цукор) та азотисту основу, серед чотирьох можливих.
Молекулярна структура РНК.
Заміна аналогів нуклеотидів на ті, які потрібні РНК, порушить синтез РНК і, таким чином, порушить життєвий цикл вірусу. Проект, підтриманий консорціумом REACTING від AVIESAN (Національний альянс наук про життя та здоров'я) під керівництвом INSERM та координований Ізабель Імберт, з Екс-Марсельського університету, має на меті виявити такі аналоги нуклеотидів та визначити його ефективність. Для цього знадобиться фермент вірусу, екзонуклеаза, який може виявити «вади» РНК і видалити помилкові нуклеотиди. Цей контроль якості особливо ефективний, коли аналогом нуклеозидів є рибавірин (противірусний препарат, призначений проти герпесу, грипу, лихоманки денге, вірусів лихоманки Ебола тощо), що пояснює низьку ефективність сполуки, проте зареєстрованої в кількох клінічних випробуваннях у поєднанні з інші противірусні засоби проти ГРВІ-CoV-2. Метою Ізабель Імберт є шляхом моделювання та експериментів in vitro виявлення аналогів, здатних протистояти екзонуклеазі і, отже, ефективно протистояти коронавірусу.
Ральф Барік, Університет Північної Кароліни, Чапел-Гілл, США та його колеги підтвердили ефективність такого аналога нуклеотиду, β-DN 4 -гідроксицитидину (NHC, EIDD-1931), проти багатьох коронавірусів, включаючи SARS-CoV-2, MERS- CoV, SARS-CoV… і навіть проти тих, хто став резистентним до іншого аналога нуклеотиду, ремдезивіру. У мишей пероральна форма сполуки помітно покращувала дихальну здатність гризунів, зменшувала їх вірусне навантаження та уповільнювала втрату ваги. Широкий спектр дії NHC робить його ідеальним кандидатом для боротьби не тільки з Covid-19, але і з можливими коронавірусами, які можуть виникнути в майбутньому.
Скринінг та боротьба зі шкідниками
Неван Кроган з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско та його команда взяли участь у черговій скринінговій (або скринінговій) вправі. Вони модифікували клітини людини та культивували їх таким чином, щоб кожна популяція виробляла один із 30-ти білків, що утворюють коронавірус. Потім мас-спектральний аналіз виявив більше 300 взаємодій білків людини з вірусними компонентами. З цього списку білків, уражених коронавірусом (справжній путівник щодо можливих методів лікування), біологи в своїй попередній публікації стверджують, що ідентифікували майже 70 сполук, дозволених FDA, які, ймовірно, націлені на декілька з виділених взаємодій. Тривають випробування для оцінки їх ефективності проти ГРВІ-CoV-2.
Івермектин також є продуктом, що підлягає FDA. Цей препарат, що застосовується проти різних паразитарних інфекцій, таких як короста, онхоцеркоз, мікрофіляремія Wuchereria bancrofti ... Кайлі Вагстафф з університету Монаш у Клейтоні, Австралія, вивчає його противірусні властивості зі своїми колегами. Вони показали, що протягом 48 годин сполука різко зменшила кількість вірусної РНК у культурі клітин. Автори закликають до подальших досліджень, і, зокрема, для визначення відповідної дози для введення реального противірусного ефекту у людей.
Нейтралізуючі антитіла
На сьогоднішній день проводиться велика робота з нейтралізації антитіл. Хто вони? Серед різних типів антитіл, які виробляють наші імунні клітини, деякі не впливають на активність збудника, але, поєднуючись з ними, вкажуть на мішень для інших гравців імунної системи. Нейтралізуючі антитіла втручаються в мікроорганізм, погіршують його функціонування або навіть нейтралізують. Більш того, у випадку дифтерії нейтралізуючі антитіла блокують токсин, що виробляється бактеріями. Що можна сказати про новий коронавірус ?
Ланінг Ду з Університету Фудань, Шанхай, Китай, зі своїми колегами провів опис нейтралізуючих антитіл, можливо активних проти SARS-CoV-2, з численних досліджень, проведених на вірусах SARS-CoV та MERS-CoV. Вони виявили, що кілька частин (або доменів) білка S коронавірусів можуть стати мішенями нейтралізуючих антитіл, і, серед них, домен RBD (для рецептор-зв'язуючого домену) виявився найбільш актуальним. Саме це пов’язує з ферментом АСЕ2 клітин.
Структура S (або Spike) білка SARS-CoV-2. Ми розрізняємо різні сфери: RBD (зеленим кольором), NTD (синім кольором), HR1 (жовтим), СН (жовтим), CD (фіолетовим)...
Це також стосується білка S нового коронавірусу. Автори стверджують, що суміші кількох нейтралізуючих антитіл, спрямованих на домен RBD білка S та інших, покращать ефективність проти SARS-CoV-2, а також запобігають появі стійких мутантів. Крім того, на відміну від плазмових антитіл реконвалесцентів, вони уникатимуть контрпродуктивного явища сприяння зараженню антитілами (ADE - англійське антитілозалежне посилення), за допомогою якого, не знаючи, як нейтралізуючі антитіла сприяють вірусному зараженню. Кажуть, що таке полегшення працює при ГРВІ. Тести in vitro вже показали ефект нейтралізації антитіл проти SARS-CoV проти SARS-CoV-2. Безперечний шлях, яким слід рухатись.
Назустріч універсальним методам лікування ?
Домен RBD білка SARS-CoV-2 також є основним напрямком роботи Ієна Вільсона з Науково-дослідного інституту Скриппса в Ла-Хойї, штат Каліфорнія. Його група з'ясувала кристалічну структуру нейтралізуючого антитіла (зазначається CR3022), виділеного у відновленого пацієнта з ГРВІ, коли він асоціюється з RBD-доменом S-білка SARS-CoV-2.
CR3022 нейтралізуюче антитіло (жовтим та оранжевим) прив'язується до домену RBD (сірим кольором) Білок SARS-CoV-2 S.
Цей сайт зв'язування особливо зберігається, тобто мало змінюється, між двома вірусами, що робить його привілейованою мішенню як для розробки вакцини проти коронавірусу Covid-19, так і для можливих інших вірусів того самого сім'я, яка могла б виникнути в наступні роки чи десятиліття. Він приєднується до цього β-D-N 4 -гідроксицитидину, про який ми говорили.
Це, мабуть, зважаючи на велику кількість досліджених шляхів (ми не згадували, наприклад, антитіла до лам), позитивний момент, який слід зберегти з усіх цих результатів: якщо вони призведуть до ефективного лікування., Деякі захистять нас поза нинішнім Covid-19 і не залишить нас безпорадними, якщо коли-небудь з’явиться новий коронавірус.