Діабет MODY SpringerLink
Патофізіологія та клінічне значення
MODY - гетерогенна група моногенних захворювань на цукровий діабет, становить близько 1–5% усіх діагнозів діабету в Європі і вважається найпоширенішою формою спадкового діабету. Діабет MODY здебільшого виникає в молодому зрілому віці (як правило, у віці
Симптоми, клінічний діагноз та класифікація різних типів MODY
Діагностичні критерії для підозри на діагноз MODY
Прояв у підлітковому або ранньому юнацькому віці (табл. 1 Найпоширеніші типи MODY
Оскільки причинно-наслідкові варіанти не зустрічаються у відповідних генах у всіх пацієнтів із MODY, передбачається, що існують інші раніше невідомі гени, пов'язані з MODY. У той же час залишається доведеним для деяких дуже рідкісних типів на основі більшої кількості випадків, що генні варіанти (про які повідомляється в спеціалізованій літературі) з асоційованими з MODY варіантами генів насправді причинно пов'язані.
MODY типи 1, 3, 12 та 13
MODY типів 1 і 3 подібні як за своїми клінічними характеристиками, так і за терапією. Пацієнти мають слабкий діабет, добре реагують на терапію сульфонілсечовиною та часто потребують менше інсуліну, ніж очікувалося. Патогенні варіанти ім HNF4A- або. HNF1Ген, який кодує фактори транскрипції, які беруть участь у регуляції глюкозозалежної секреції інсуліну в підшлунковій залозі. Пенетрантність MODY типу 3 висока, так що до 25 років у 63% постраждалих уже розвинувся цукровий діабет, а до 55 років він становить 95,5%. Типові ознаки метаболічного синдрому або резистентності до інсуліну, такі як ожиріння або acanthosis nigricans, як правило, відсутні [8, 9].
Якщо MODY типу 1 та типу 3 вже були виключені, то, враховуючи перелічені вище клінічні симптоми, можна розглянути MODY типу 12 та типу 13 або молекулярно-генетичне дослідження щодо генів ABCC8 і KCNJ11 що буде здійснено.
Тип MODY 2
MODY тип 2 демонструє стійку легку гіперглікемію (натщесерце), яка, як правило, не вимагає ніякої медикаментозної терапії і може добре лікуватися відповідною дієтою. Захворювання спричинене патогенними варіантами (втрата функції) у гені глюкокінази (GCK) викликали. Оскільки діабет типу 2 MODY асоціюється з дуже легкими симптомами, наявність діабету у багатьох випадках виявляється лише випадково як частина звичайної діагностики, наприклад B. у вагітних під час скринінгу на порушення толерантності до глюкози. Зокрема, в останньому важливо знати, чи має плід мутацію GCK, оскільки це має вирішальний вплив на лікування. Якщо плід не має мутації GCK, підвищується ризик макросомії. Навіть у дітей з гіперглікемією натще слід розглядати MODY типу 2 на відміну від діабету 1 типу. В іншому випадку загальні ускладнення, пов'язані з діабетом, надзвичайно рідкісні при GCK-MODY [10,11,12,13].
Тип MODY 4
MODY тип 4, спричинений патогенними варіантами фактора транскрипції PDX-1 кодуючий ген, являє собою рідкісну форму MODY. Характеризується легкою гіперглікемією та легким перебігом захворювання з фенотиповою подібністю до MODY типу 2.
Тип MODY 5
MODY тип 5 також можна розглядати як мультисистемне захворювання, оскільки на додаток до вираженої гіперглікемії можна спостерігати полікістоз нирок (ниркові кісти та діабетний синдром, RCAD) або вади розвитку сечостатевих шляхів. Рідше трапляються також атрофія підшлункової залози, порушення функції печінки, первинний гіперпаратиреоз і, у жінок, аномалії статевих шляхів. Захворювання нирок зазвичай помічають у дитячому віці, тоді як прояв діабету відбувається лише пізніше (у середньому у віці 24 років). Виражені симптоми значно полегшують диференціальний діагноз MODY type 5. MODY тип 5 спричинений патогенними варіантами фактора транскрипції HNF-1B кодуючий ген [14].
Дуже рідкісні типи MODY
Варіанти генів NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK і ЗАСТОСУВАННЯ1 історично перераховані у багатьох списках як причинно-наслідкові для певних типів MODY. Однак причинність для MODY спостерігалася вкрай рідко, що унеможливлює надання загальної характерної клінічної симптоматики. Отже, докази того, що ці варіанти генів є причинними для моногенного діабету, також є слабкими, і було б бажано підтвердження з більшою кількістю випадків.
Генетична діагностика
Спадщина та частота
Поширеність серед білоєвропейського населення оцінюється приблизно в 1,1: 1000, але MODY зустрічається в усіх етнічних групах. MODY становить близько 1–5% усіх діагнозів діабету в Європі, і тому є найпоширенішою формою спадкового діабету. Спадщина, як правило, є аутосомно-домінантною, так що прямі нащадки пацієнта MODY мають 50% ймовірність успадкування патогенного варіанту гена, який є причиною для MODY, виявленого у пацієнта з індексом, а також розвитку MODY. Відповідні гени, раніше асоційовані з MODY, перелічені в табл.3.
Ролі Росії ще не до кінця зрозумілі WSF1 (Wolframin - синдром Вольфрама) і RFX6 (Фактор регулювання X6), варіанти якого лише іноді спричиняють MODY або також пов'язані з діабетом 2 типу або симптомами шлунково-кишкового тракту [6].
Показання до молекулярно-генетичного діагнозу MODY
Діагностика MODY повинна проводитися поетапно, щоб генотипування проводилося лише після того, як були зібрані відповідні критерії, такі як глюкоза натще., HbA1c, Проводиться ІМТ, визначення антитіл тощо. Наприклад, у наступних сценаріях a GCK- або HNF-Подумайте про генотипування.
Індекс пацієнта.
Діабет або молодий дорослий та/або гестаційний діабет
Дитина або молодий дорослий з діабетом
→ HNF1A-Генотипування
→ HNF4A-Однак генотипування HNF1A-Генотипування без доказу мутації
Родичі 1-го ступеня члена сім'ї з позитивним підтвердженням мутації.
Вік, у якому слід проводити прогностичний генетичний тест MODY, обговорюється по-різному
На додаток до характерних клінічних симптомів (таких як MODY тип 5), реакція на терапію (наприклад, на сульфонілсечовини) або біохімічні параметри також повинні враховуватися для всіх типів. Більш детальні критерії для генетичної діагностики можна знайти у відповідній спеціалізованій літературі або в рекомендаціях щодо найкращих практик молекулярно-генетичної діагностики MODY [2, 6, 7, 15].
Генетичне консультування та наслідки для генетичної діагностики MODY
Перш ніж генетичний аналіз людини буде призначений фахівцем з генетики людини або фахівцем, відповідальним за область показань, та проведений в лабораторії, пацієнт повинен бути проінформований та проінформований про це відповідно. Ця консультація повинна бути задокументована, і пацієнт повинен дати письмову згоду на аналіз. Результат генетичного аналізу повинен бути повідомлений у письмовій формі та завершений генетичною консультацією. Пацієнт може відкликати аналіз або повідомлення результатів у будь-який час і без наведення причин.
При молекулярно-генетичній діагностиці MODY також слід враховувати, що результат генетичного аналізу може призвести до перекласифікації діабету або MODY діабету. Це, в свою чергу, може означати, що лікар рекомендує припинити попередню медикаментозну терапію або замінити її іншою терапією.
Такі рішення та усвідомлення пацієнтом того, що вони раніше отримували непотрібні ліки, можуть також мати психологічний стрес для останнього і, можливо, їх слід враховувати під час консультації перед генетичним аналізом.
Методологія та інтерпретація генетичних знахідок
Якщо є відповідна клінічна підозра на певний тип MODY, має сенс з’ясувати можливий генетичний дефект як частину аналізу індивідуального гена (секвенування Сангера). Якщо результат негативний, подальші аналізи окремих генів також можна провести для інших генів, які можуть бути розглянуті.
В якості альтернативи, якщо аналіз одного гена не виявляє патогенного варіанту, який є причинним для MODY, або якщо клінічні симптоми дозволяють мати обмеження, може бути проведений мультигеновий панельний аналіз або секвенування екзома [16].
Слід також зазначити, що деякі варіанти генів (наприклад, від BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 або PDX1) класифікуються як патогенні варіанти в базах даних, частота яких у нормальній популяції настільки висока, що це не буде сумісним з клінічною значимістю щодо патогенності [17]. Тому важливо також критично вивчити сегрегацію потенційно патогенних варіантів із захворюванням.
В контексті багатогенезних панелей або аналізів послідовностей екзомів можна виявити багато варіантів, які повинні бути класифіковані відповідно до поточних, поточних критеріїв [18, 19] і, наприклад, класифіковані як незрозумілі варіанти. Слід також врахувати, що пенетрантність може бути високою або низькою, навіть коли виявляються патогенні або, можливо, патогенні варіанти [20].
Тому тестування MODY за допомогою секвенування екзома або цілого генома залишається досить складним і вимагає хороших знань про складні молекулярно-генетичні взаємозв'язки.
література
Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (2014) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Діагностика та лікування моногенного діабету у дітей та підлітків. Педіатр Діабет 15 (Додаток 20): 47-64
Кім С.Х. (2015) Діабет молодих з зрілістю: що повинні знати клініцисти? Діабет Metab J 39 (6): 468-477
Хаттерслі А.Т., Патель КА (2017) Прецизійний діабет: вивчення моногенного діабету. Діабетологія 60: 769-777
Amed S, Oram R (2016) Діабет молодих людей з зрілістю (MODY): постановка правильного діагнозу для оптимізації лікування. Can J Diabetes 40 (5): 449-454
Швіцгебель В. М. (2014) Багато осіб моногенного діабету. J Діабет Дослідження 5: 121-133
Оуен К.Р. (2018) Моногенний діабет у дорослих: які нові розробки? Curr Opin Genet Dev 50: 103-110
Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, Європейська мережа якості молекулярної генетики (EMQN), група MODY (2008) Рекомендації з найкращої практики для молекулярно-генетичної діагностики діабету молодих людей, що розпочався зрілістю. Діабетологія 51: 546-533
Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF, Larger E et al (2008) Тип і положення мутації HNF1A модулює вік при діагностиці діабету у пацієнтів з діабетом у молодих людей, що починається зрілістю (MODY ) -3. Діабет 57 (2): 503-508
Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, Tamagawa N, Shiozaki M, Aizu K, Jinno K, Maruo Y, Nagasaka H, Tajima T, Koboyashi K, Urakami T (2012) Комплексний молекулярний аналіз японських пацієнтів з педіатричним початком MODY- цукровий діабет типу. Педіатр Діабет 13: 26-32
Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Sheperd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT (2015) Розпізнавання та лікування осіб з гіперглікемією через гетерозиготну мутацію глюкокінази. Догляд за діабетом 38: 1383-1392
Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velh G, Zouali H, Butel MO, Lesage S, Vionnet N, Clément K, Fougerousse F et al (1992). . Природа 356: 162-164
Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) 0,1% населення з моногенним цукровим діабетом глюкокінази можна визнати за клінічними характеристиками вагітності: Атлантичний діабет у когорті вагітності. Догляд за діабетом 37: 1230-1236
Рудланд В. Л. (2019) Діагностика та лікування моногенного діабету глюкокінази під час вагітності: сучасні перспективи. Diabetes Metab Syndr Obes 12: 1081-1089
Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R (2010) Спектр мутацій HNF1B у великій когорті пацієнтів, які переносять захворювання нирок. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1079-1090
Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G, Ellard S, Sparkes AC, Hattersley AT (2001) Прогностичне генетичне тестування на діабет молодих зрілого віку (MODY). Diabet Med 18: 417-421
Ellard S, Lango AH, De Franco E, Flanagan SE, Hysenaj G, Colclough K, Houghton JA, Shepherd M, Hattersley AT, Weedon MN, Caswell R (2013) Покращено генетичне тестування на моногенний діабет із використанням цільового секвенування наступного покоління. Diabetologia 56: 1958-1963
Фланнік Дж., Бір Н.Л., Бік А.Г., Агарвала В., Молнес Дж., Гупта Н., Берт Н.П., Флорес Дж. К., Мейгс Дж., Ньютон-Чех С, Туомі Т, Молвен А, Вілсон Дж. Дж., О'Доннелл С. Дж., Катіресан С., Гіршхорн Дж., Ньольштад ПР, Рольф Т., Сейдман Дж. Г., Габріель Ст., Кокс ДР., Сейдман С, Груп Л, Альтшулер Д 2013) Оцінка фенотипових ефектів у загальній популяції рідкісних варіантів в генах домінантної менделівської форми діабету. Nat Genet 45: 1380-1385
MacArthur DG, Manolio TA, Dimmock DP, Rehm HL, Shendure J, Abecasis GR, Adams DR, Altman RB, Antonarakis SE, Ashley EA, Barrett JC, Biesecker LG, Conrad DF, Cooper GM, Cox NJ, Daly MJ, Gerstein MB, Goldstein DB, Hirschhorn JN, Leal SM, Pennacchio LA, Stamatoyannopoulos JA, Sonyaey SR, Valle D, Voight BF, Winckler W, Gunter C (2014) Керівні принципи для вивчення причинності варіантів послідовностей при захворюваннях людини. Nature 508: 469-476
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG Laboratory Quality Quality Committee (2015) Стандарти та рекомендації для інтерпретація варіантів послідовностей: спільна консенсусна рекомендація Американського коледжу медичної генетики та геноміки та Асоціації молекулярної патології. Genet Med 17: 405-424
Patel KA, Kettunen J, Laakso M, Stančáková A, Laver TW, Colclough K, Johnson MB, Abramowicz M, Groop L, Miettinen PJ, Shepherd MH, Flanagan SE, Ellard S, Inagaki N, Hattersley AT, Tuomi T, Cnop M, Weedon MN (2017) Гетерозиготні варіанти відсікання білка RFX6 спричиняють зрілий діабет молодих (MODY) зі зниженою пенетрантністю. Nat Commun 8: 888