Діагностика та терапія гіпертригліцеридемії
Діагностика та лікування гіпертригліцеридемії
Пархофер, Клаус Г.; Лауфс, Ульріх
Передумови: Гіпертригліцериди (ГТГ) вражають 15–20% дорослого населення і пов’язані з ожирінням, метаболічним синдромом та цукровим діабетом. Гіпертригліцеридемія дуже часто є випадковою знахідкою.
Метод: Здійснено вибірковий пошук літератури з урахуванням рекомендацій щодо гіпертригліцеридів.
Висновок: Існує причинно-наслідковий зв’язок між гіпертригліцеридемією та серцево-судинними подіями та панкреатитом. При лікуванні гіпертригліцеридемії заходи життя відіграють першорядну роль.
Гіпертригліцеридемія діагностується приблизно у 15–20% пацієнтів, які відвідують лікаря - часто як випадкові знахідки (1). Імовірно, їх поширеність зростатиме із збільшенням частоти діабету, метаболічного синдрому та ожиріння. Ступінь гіпертригліцеридемії може значно варіювати (табл. 1), хоча досі не існувало єдиної класифікації (2–5). Що ще гірше, значення тригліцеридів (ТГ) можуть коливатися внутрішньо індивідуально. У більшості постраждалих (80–90%) рівні ТГ помірно підвищені, між 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) та 400 мг/дл (4,6 ммоль/л). У деяких пацієнтів (приблизно 15%) значення становить від 400 мг/дл до 1000 мг/дл (4,6–11,4 ммоль/л), а іноді і значно вище (e1). У дуже рідкісних ситуаціях також може бути виявлений рівень ТГ вище 15000 мг/дл (170 ммоль/л).
При інтерпретації значень TG слід зазначити, що зазначені граничні значення застосовуються до тригліцеридів через деякий час. Обмежених значень для показників після їжі не існує, оскільки рівні ТГ після їжі можуть бути збільшені до різного ступеня та протягом різного періоду часу. Як правило, найвищі рівні тригліцеридів можна виявити через чотири-шість годин після вживання жиру (e2).
В даний час також не встановлено «тесту на толерантність до жиру» - аналогічно тесту на толерантність до глюкози -, який би дозволяв стандартизовано досліджувати реакцію тригліцеридів після їжі. У людей зі здоровим метаболізмом, навіть після їжі з високим вмістом жиру, значення TG рідко піднімається до понад 400 мг/дл (4,6 ммоль/л) (e2).
Виникнення гіпертригліцеридемії тісно пов'язане із свідченнями ожиріння, метаболічного синдрому та цукрового діабету. До 50% пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу мають гіпертригліцеридемію (6). Незалежно від цього часто існує генетична схильність, яка в поєднанні з факторами способу життя може призвести до гіпертригліцеридемії. Ця схильність переважно є полігенною і може охоплювати широкий спектр тригліцеридів у сироватці крові: спектр варіюється від схильності, що призводить до гіпертригліцеридної демії лише у випадку значної надмірної ваги та/або надлишку алкоголю, до дуже рідкісних серйозних мутацій (наприклад, ліпопротеїнової ліпази, Аполіпопротеїни A5, CII та CIII), які можуть призвести до важких гіпертригліцеридів (сімейний синдром хіломікронемії, FCS) навіть у дитячому віці та без додаткових факторів (4, e3).
З клінічної точки зору гіпертригліцеридемія важлива двома напрямками:
По-перше, у пацієнтів з гіпертригліцеридемією підвищений ризик розвитку атеросклерозу та його ускладнень, хоча існує причинно-залежний дозозалежний зв'язок для концентрацій тригліцеридів приблизно до 1000 мг/дл (11,4 ммоль/л) (7). Із ще вищими значеннями тригліцеридів, ймовірно, подальше збільшення і без того високого ризику атеросклерозу не відбувається. Цей підвищений ризик відображає той факт, що багаті тригліцеридами ліпопротеїди містять аполіпопротеїн B (Apo B), і, згідно сучасного рівня знань, всі апо B, що містять ліпопротеїни, мають атерогенну дію (8). Оскільки при значеннях тригліцеридів> 1000 мг/дл збільшується переважно навантаження тригліцеридів, а не кількість ліпопротеїдів, атерогенність не збільшується далі при дуже високих значеннях тригліцеридів (4). Дуже багаті на тригліцериди ліпопротеїни, мабуть, не здатні проникати в субендотеліальний простір і ініціювати там атеросклероз, лише через їх розмір.
Пацієнти з гіпертригліцеридемією зазвичай також мають знижений рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), і тривалий час припускали, що знижений рівень ЛПВЩ викликав підвищений рівень атеросклерозу (e4). Тим часом було встановлено, що підвищена концентрація багатих тригліцеридами (містять аполіпопротеїн В) ліпопротеїнів збільшує серцево-судинний ризик (4, 9). Оскільки ліпопротеїни, багаті тригліцеридами, містять не тільки тригліцериди та апо В, але й змінну кількість холестерину (залишкового холестерину, який також називають "холестерином ліпопротеїдів дуже низької щільності" [ЛПНЩ]), концентрація холестерину або залишку ЛПНЩ Холестерин, асоційований з атеросклерозом (9).
По-друге, дуже високий рівень тригліцеридів (зазвичай> 1000 мг/дл; приблизно 10 ммоль/л) може призвести до гострого панкреатиту, так званого синдрому хіломікронемії. Цікаво, що епідеміологічні дані показують, що ризик панкреатиту зростає навіть за незначно підвищених значень тригліцеридів, але в абсолютних цифрах дуже низький. Наприклад, відбулося 2,7 панкреатиту на 10 000 людських років із значеннями тригліцеридів у графі 1 (14). У практиці загальної практики першим заходом скринінгу є визначення в нетверезому стані. Незалежно від цього, слід брати до уваги, що значення тригліцеридів піддаються більшим коливанням (з дня на день), ніж холестерин ЛПНЩ.
Відповідно до сучасних європейських рекомендацій, рівень холестерину, що не є ЛПВЩ, є другорядним цільовим значенням (таблиця 2) (5). У пацієнтів без гіпертригліцеридемії значення холестерину, що не є ЛПВЩ, становить максимум 30 мг/дл (0,8 ммоль/л) вище рівня холестерину ЛПНЩ.
Додаткові визначення (концентрація аполіпопротеїну В, фенотип аполіпопротеїну Е, генетичні обстеження) зарезервовані для особливих ситуацій (підозра на сімейний синдром хіломікронемії; оцінка нових терапевтичних підходів), оскільки вони, як правило, не мають клінічних наслідків. Якщо є гіпертригліцеридемія, спочатку слід виключити вторинні причини (графа 2). Однак вторинні причини часто призводять лише до прояву гіпертригліцеридемії на основі генетичної схильності.
Метою терапевтичних заходів (табл. 3) є зменшення ризику серцево-судинних подій, а також панкреатиту. Тому європейські професійні товариства сформулювали цільові значення ліпідів залежно від загального ризику (табл. 2) (5). Цільові значення холестерину LDL також в першу чергу стосуються пацієнтів з гіпертригліцеридемією. Холестерин, що не є ЛПВЩ, та апо В є вторинними цільовими значеннями, оскільки відповідні дані рандомізованих досліджень слабші, ніж для холестерину ЛПНЩ. Це відображає, що більшість великих досліджень зниження ліпідів розроблені та статистичні на основі холестерину ЛПНЩ.
Подібний аргумент наводиться в англомовних рекомендаціях (NICE): У разі гіпертригліцеридемії пропонується оптимізація профілю серцево-судинних захворювань на основі холестерину, що не є ЛПВЩ, але без зазначення конкретних цілей (15). Німецьке товариство загальної медицини (DEGAM) також показує, що серцево-судинний ризик збільшується при гіпертригліцеридемії та комбінованій гіперліпопротеїнемії (16).
У рекомендаціях усіх професійних товариств при вирішенні питання щодо зниження рівня ліпідів на перший план висувається оцінка загального ризику. Існують певні відмінності у застосуванні ліпідної терапії: європейське, а тим часом, також американське товариства спеціалістів формулюють конкретні цільові значення ЛПНЩ, тоді як інші спеціалізовані товариства не називають жодних конкретних. Автори підтримують використання цільових значень, оскільки вони полегшують спілкування з пацієнтами та колегами, а отже, найкращий спосіб забезпечити лікування пацієнтів відповідно до ризику. Інша відмінність стосується вікової межі. Хоча американські рекомендації зосереджуються на віковій групі від 40 до 75 років (тут доступні дані дослідження), європейські рекомендації відмовляються від цього і екстраполюють дані щодо вікових груп, для яких мало або немає даних.
Заходи способу життя відіграють ключову роль у лікуванні гіпертригліцеридемії (e6 - e9). Особливо важливо уникати вживання алкоголю та зменшити споживання вуглеводів, що швидко метаболізуються, особливо напоїв, що містять цукор (17). Також слід обмежити споживання тваринних жирів. Однак немає жодного дослідження серцево-судинних кінцевих точок, яке б демонструвало переваги втручань у спосіб життя. Через центральну роль заходів щодо способу життя пацієнтам слід запропонувати консультацію з питань харчування. Не менш важливим є збільшення фізичної активності до 2,5–5 годин на тиждень аеробних вправ з помірною інтенсивністю (18).
Зниження ваги слід шукати у пацієнтів із зайвою вагою, а у пацієнтів із цукровим діабетом - належного контролю рівня цукру в крові. Крім того, слід зазначити, що реакція індивіда на заходи життя дуже різна.
Медикаментозну терапію, що знижує ТГ, слід розпочинати лише після того, як введені заходи щодо способу життя та припинено діабет. Загалом, згідно особистого досвіду, лише деяким пацієнтам з гіпертригліцеридемією (приблизно 10%) потрібна специфічна медикаментозна терапія для зниження рівня тригліцеридів.
Медикаментозна терапія гіпертригліцеридемії
Основною метою фармакотерапії є зменшення серцево-судинних подій. Отже, у пацієнтів з гіпертригліцеридемією спочатку слід орієнтуватися на цільове значення холестерину ЛПНЩ, оскільки дані дослідження є однозначними для цього (19). Залежно від загального ризику, слід застосовувати насамперед підходи, доступні для зниження рівня ЛПНЩ (заходи способу життя, статини, езетиміб, інгібітори PCSK9) (20, 21, e10 - e12). Ці препарати не знижують рівень тригліцеридів, але призначені для зменшення серцево-судинного ризику. Не слід застосовувати зв’язуючі жовчної кислоти, оскільки вони можуть посилити існуючу гіпертригліцеридемію, а в поєднанні зі статинами відсутні дані про зменшення серцево-судинних подій (22).
Після досягнення цільового значення холестерину ЛПНЩ, залежно від загального ризику, слід вирішити, чи повинна проводитися конкретна терапія гіпертригліцеридемії, щоб досягти вторинного цільового значення «холестерин, що не є ЛПВЩ». Це, по суті, залежить від ступеня гіпертригліцеридемії та абсолютного ризику. У разі значень тригліцеридів вище 400 мг/дл (4,7 ммоль/л) завжди слід розглядати медикаментозну терапію, оскільки можна припустити, що періодично (наприклад, після прийому їжі або при вживанні алкоголю) набагато вищі значення (іноді> 1 000 мг/дл, 11,4 ммоль/л).
Фібрати можуть змінним чином знижувати тригліцериди на 20–70% (23, 24). Індивідуальні дослідження з «достатинової ери» показали, що терапія фібратами також призводить до зменшення серцево-судинного ризику (25, e13). У Гельсінкському дослідженні серця на 4081 чоловіці гемфіброзил виявив відносне зниження ризику серцево-судинних кінцевих точок на 37% (абсолютне зниження ризику: 14,1%), а дослідження VA-HIT на 2531 чоловіці дало відносне зниження ризику гемфіброзилу на 22% (Абсолютне зниження ризику: 4,4%) (25, e13). Навпаки, дослідження, в яких фібрати використовувались у поєднанні зі статинами, не показали додаткової користі (26). Застосування фібратів також з обережністю розглядається в оцінці Кокрана (24). Через дуже високий потенціал взаємодії з іншими препаратами, особливо із статинами, гемфіброзил повинен застосовуватися лише у виняткових випадках лікарями з фармакологічного досвіду.
У пацієнтів з гіпертригліцеридемією та дуже високим ризиком (наприклад, прогресуючий атеросклероз, незважаючи на досягнення цільових показників ЛПНЩ), фібрати все ще можуть бути розглянуті, оскільки аналіз підгруп згаданих досліджень вказує на те, що пацієнти в цьому сузір'ї можуть отримати користь (24, 27). У цьому контексті також варто згадати постійні дослідження, в яких досліджується, чи отримують пацієнти з високим ризиком та підвищеним рівнем тригліцеридів фібрати під час прийому статинів (28).
У пацієнтів із надмірно високим рівнем тригліцеридів (> 1000 мг/дл, приблизно 10 ммоль/л; профілактика панкреатиту) слід проводити індивідуальні тести, щоб визначити, чи ефективні фібрати, а повторну оцінку слід проводити приблизно через 4–6 тижнів, продовжуючи заходи щодо способу життя. . Якщо клінічно значущого ефекту немає (зниження> 30%), прийом ліків слід припинити знову. Зменшення ризику панкреатиту через фібрати не доведено.
Омега-3 жирні кислоти у високих дозах (> 1,5–2 г ікозапентетилу плюс 1,2–1,5 г доконексентетилу щодня) мають знижуючий тригліцерид ефект (близько 25–30%). Докази дослідження щодо введення низьких доз омега-3 жирних кислот (1 г на день) для профілактики серцево-судинних подій є нейтральними (29–31). Отже, немає причин піддаватися терапії низькими дозами жирних кислот омега-3.
На відміну від цього, нещодавно опубліковане дослідження (REDUCE-IT) показало, що значно більша доза (4 г на день) певної омега-3 жирної кислоти (ікозапентетил = етил ейкозапентаеноат, EPA) призводить до значного зменшення кількості подій (32). . У цьому дослідженні на 8 179 пацієнтів (високий ризик; при терапії статинами) можна досягти відносного зниження ризику на 25%, абсолютного зниження ризику на 4,8% (кількість, необхідна для лікування, NNT = 21 протягом 4,9 років). Невідомо, як виникає позитивний ефект і чи відмінність від інших аналізів жирних кислот омега-3 обумовлена тим, що була обрана інша група пацієнтів, використана більш висока доза, що мінеральна олія може бути шкідливою речовиною для порівняння чи та використовували специфічну жирну кислоту омега-3. Також помітно, що пацієнти отримували користь незалежно від вихідних тригліцеридів. У цьому контексті варто зазначити, що в даний час проводиться подальше дослідження вищих доз омега-3 жирних кислот, так що після завершення цього дослідження (ймовірно, в 2021 році) можна буде краще визначити, яким пацієнтам насправді буде корисно таке втручання (33).
Подібно до фібратів, для омега-3 жирних кислот також вірно, що у пацієнтів з надмірними гіпертригліцеридами слід проводити терапію, щоб оцінити, які підходи та, можливо, комбінації можуть досягти найнижчих значень тригліцеридів.
Для пацієнтів з дуже рідкісними, вродженими, важкими формами гіпертригліцеридемії (сімейний синдром хіломікронемії, наприклад з дефектом ліпопротеїн-ліпази), нові терапевтичні підходи перебувають у клінічній розробці (34). Антисмисловий олігонуклеотид апо C3 Volanesorsen нещодавно був схвалений у Німеччині для особливих пацієнтів з надзвичайно рідкісним FCS (35). У цих пацієнтів, які часто страждають від рецидивуючого панкреатиту (синдром хіломікронемії) у дитячому віці, метою є зниження рівня тригліцеридів до діапазону, що робить панкреатит малоймовірним.
Можливий терапевтичний підхід викладено на графіку. Слід зазначити, що немає чіткої рекомендації, в якому порядку слід використовувати фібрати та/або омега-3 жирні кислоти.