Дифузний спадковий рак шлунка (HDGC) - мутації CDH1 - Synevo
Загальна інформація та рекомендації щодо проведення генетичного тесту
Рак шлунка є четвертим за частотою онкологічними захворюваннями та другою причиною смертності від раку у всьому світі, при цьому приблизно 700 000 смертей щорічно.
До 90% випадків раку шлунка є спорадичними, при цьому фактори зовнішнього середовища відіграють важливу причинну роль, такі як дієта та хелікобактерна інфекція. Спорадичні пухлини шлунка розвиваються в процесі, що включає кілька стадій, при яких хронічний гастрит призводить до атрофії, потім до метаплазії кишечника і зрештою до дисплазії; пухлини, як правило, екзофітні, часто виразкові і розташовані в дистальній частині шлунка.
Решта 10% пацієнтів з пухлинами шлунка мають сімейні форми, і 3% з них передаються аутосомно домінантно з підвищеною пенетрантністю. Спадковий рак шлунка, як правило, має дифузний характер зростання, з низькодиференційованими клітинами, які інфільтрують слизову оболонку шлункової стінки і викликають її потовщення (пластична лінія), не утворюючи чітко вираженої маси і не виявляючи попередників гістологічних уражень. Оскільки клітини містять муцин, а ядро розташоване ексцентрично, їх часто називають клітинами "ущільнювального кільця". Рак шлунка був пов’язаний із декількома спадковими синдромами схильності до раку, такими як неполіпозний спадковий колоректальний рак (NHPCC/синдром Лінча), сімейний аденоматозний поліпоз, синдром Peutz-Jeghers та спадковий рак шлунка (HDGC) 1; 6 .
Спадковий дифузний рак шлунка - це успадкований аутосомно-домінантний синдром, який спричиняє підвищену сприйнятливість до дифузного раку шлунка, у 30-50% пацієнтів спостерігаються інактивуючі мутації гена, що його кодує. кадгерин Е, CDH1. На сьогоднішній день дослідження підрахували, що сукупний ризик дифузного раку шлунка до 80 років у людей з мутацією CDH1 становить близько 67% для чоловіків та 83% для жінок. Крім того, жінки мають 20-40% ризику розвитку часточкового раку молочної залози. Середній вік настання дифузного спадкового раку шлунка становить 38 років, коливається від 14 до 69 років. Більшість видів раку виникає до 40 років. Вік початку також змінюється між сім'ями та в межах однієї сім'ї.
Захворюваність на рак шлунка свідчить про значні відмінності на міжнародному рівні. Частота вища в Японії (80 випадків на 100 000) та Східній Азії, а також у Східній Європі та частині Латинської Америки. Хоча захворюваність на рак шлунка вища в Японії та Китаї, більшість мутацій гена CDH1 виявлено в європейських популяціях.
Мутації гена CDH1 також були пов'язані з позашлунковими пухлинами - раком молочної залози і, можливо, колоректальним дольковим раком. Слід зазначити, однак, що дві третини сімей HDGC, про які повідомлялося на сьогоднішній день, не мають зародкових мутацій CDH1. Ця знахідка частково відображає властиві обмеження, пов'язані з сучасними методами виявлення, але також передбачає існування інших генів, які можуть спричинити HDGC 1; 4 .
Ген кадгерину Е, який називається CDH1 (Кадгерин 1), був клонований в 1995 р. Берксом та ін., Розташований у хромосомі 16q22.1 і має 16 екзонів. На сьогоднішній день зареєстровано приблизно 100 мутацій у сім'ях із CGDE. Найбільш поширеними типами мутацій є вставки та невеликі делеції, що становлять близько 35% (1003C> T, 1901C> T і 1137G> A), безглузді мутації (16%) та екзонічні делеції (5%). На додаток до цих основних мутацій, два інших варіанти, -160 C → A та 163 + 37235G> A, були пов'язані з підвищеним ризиком розвитку HDGC, хоча ці генетичні аномалії рідко беруть участь у агрегації сімей. Не існує специфічної ділянки, схильної до мутацій, вони розподіляються по всій довжині гена, а також відсутні кореляційні зв'язки між фенотипом та типом мутацій CDH1.
Ген кодує попередник кадгерину Е, поліпептид 135KDa. Він швидко обробляється, утворюючи зрілу форму 120KDa, яка відіграє ключову роль у підтримці нормальної архітектури епітеліальної тканини. Кадерин Е є членом сімейства кадгеринів, трансмембранних глікопротеїнів. Насправді цей білок є трансмембранним гомодимером, який опосередковує залежну від кальцію взаємодію клітина-клітина, є важливим для встановлення та підтримки полярності епітеліальних клітин. Активність білка в клітинній адгезії залежить від його асоціації з актином цитоскелета через білки, звані катенінами (α-, β- та γ-) 2; 4; 5 .
У багатьох карцином людини (шкіри, голови та шиї, молочних залоз, легенів, щитовидної залози, шлунка, товстої кишки та яєчників) знижена експресія кадгерину Е щодо нормальних клітин. Причинний ефект між втратою експресії кадгерину Е та туморогенезом було продемонстровано за допомогою клітинних ліній карциноми та трансгенних моделей. Дослідження підтверджують важливу роль комплексу кадгерину Е/катеніну як у придушенні інвазії та метастазування, так і в інгібуванні проліферації. Втрата експресії кадгерину Е може спостерігатися при більшості дифузних видів раку шлунка та часточкових пухлинах молочної залози, але вираз зазвичай є нормальним при епізодичному раку шлунка, кишечника та протоки молочної залози.
Симптоми захворювання є неспецифічними на ранніх стадіях, і коли вони є, вони, як правило, ігноруються як ураженими людьми, так і лікарями. Коли симптоми виникають, пацієнти перебувають у запущеній стадії захворювання. Сюди входять біль у животі, нудота, блювота, дисфагія, повнота після їжі, втрата апетиту та втрата ваги. Пізніше в перебігу раку шлунка можна спостерігати відчутну масу. Метастази викликають гепатомегалію, жовтяницю, асцит, вузлики шкіри та переломи.
У разі раннього початку дифузного раку шлунка, тобто перед вторгненням у стінку шлунка, п'ятирічна виживаність може перевищувати 90%. Однак, якщо діагноз ставиться на запущеній стадії, виживаність через п’ять років зменшується до менш ніж 20% 4 .
Генетичне тестування безсимптомних дорослих, які перебувають у групі ризику розвитку HDGC, проводиться лише людям, які мають близького родича з хвороботворною мутацією CDH1 і, як правило, передбачає передтестові співбесіди, в яких необхідні причини тесту, обговорюються індивідуальні знання пацієнта. про цю форму захворювання та можливий вплив результатів позитивних чи негативних тестів 4 .
Дослідження Брукс-Вільсона та співавт. На 42 сім'ях з HGGC встановило кілька критеріїв, які слід враховувати, коли пропонується генетичне тестування. Ці переглянуті критерії замінюють критерії, встановлені раніше Міжнародним консорціумом раку шлунка (IGCLC), і застосовуються у Північній Америці, Північній Європі та інших регіонах з низькою частотою пухлин шлунка, але не діють у регіонах з високим рівнем захворюваності, наприклад Японія та Корея. Шість критеріїв:
1. Два або більше випадків раку шлунка в сім’ї з принаймні одним дифузним раком шлунка, діагностованим до 50 років.
2. Три або більше випадків раку шлунка в сім’ї, діагностованих у будь-якому віці, принаймні з одним задокументованим випадком дифузного раку шлунка.
3. Людина з діагнозом дифузного раку шлунка до 45 років.
4. Людина, у якої діагностований як дифузний рак шлунка, так і часточковий рак молочної залози.
5. У одного члена сім'ї діагностовано дифузний рак шлунка, а у іншого - дольковий рак молочної залози.
6. У одного члена сім’ї діагностовано дифузний рак шлунка, а у іншого - «кільцевий» клітинний рак товстої кишки 4 .
Генетичне тестування у людей віком до 18 років завжди було суперечливим питанням. Оскільки були проведені дослідження серед людей з діагнозом CGDE у віці до 18 років, було запропоновано провести тестування неповнолітніх того ж віку з найнижчим віком початку раку шлунка, про який згадується в літературі. Це правило прагне максимізувати користь для дітей, мінімізуючи ризики. Загалом, запит батьків на тестування безсимптомних дітей із високим ризиком вимагає консультування як для батьків, так і для дітей 4 .
Пренатальна діагностика у вагітних із високим ризиком мутації CDH1 можлива шляхом аналізу ДНК, витягнутої з клітин плода, отриманої амніоцентезом, яка зазвичай проводиться приблизно на 15-18 тижні вагітності, або біопсії ворсин хоріона приблизно у віці 10-12 тижнів. вагітність. Мутації, що викликають захворювання, повинні бути виявлені перед пренатальним тестуванням у постраждалого члена сім'ї 4 .
Зібраний зразок - кров прийде 3 .
Збиральний контейнер - пилосос, що містить ЕДТА як антикоагулянт 3 .
Кількість зібраного - 5 мл крові 3 .
Причини відхилення спробувати - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки 3 .
Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC 3 .
Метод - секвенування всіх екзонів гена CDH1 3 .
Звітування та інтерпретація результатів
Буде повідомлено про мутації, виявлені в гені CDH1 та генотипі 3 .
HDGC передається аутосомно, переважно. Кожна дитина людини з дифузним раком шлунка має 50% ризик успадкування мутації CDH1.
У більшості людей з мутацією CDH1, яка схильна до дифузного раку шлунка, вона успадковується від одного з батьків. Не виключено, що батько, від якого успадкувала мутація, не переніс хворобу через неповне проникнення. Не повідомлялося про мутації de novo.
Ризик братів і сестер постраждалої людини залежить від генетичного статусу батьків. Якщо батько уражений або має мутацію CDH1, ризик передачі її дітям становить 50% 4 .
Через посилене проникнення хвороботворних мутацій CDH1, безсимптомні особи, що мають ці мутації, повинні будуть бути включені до програми первинної профілактики або періодичного ендоскопічного моніторингу. Оскільки спостереження за ендоскопією не є ефективним при ранньому виявленні HDGC, тотальна профілактична гастректомія є найкращим профілактичним заходом. У кількох випадках безсимптомних осіб, що перенесли мутації CDH1, які пройшли тотальну профілактичну резекцію шлунка, резектований шлунок мав невеликі вогнища дифузного раку шлунка, які не були виявлені при ендоскопії при гістопатологічному дослідженні; у цих ситуаціях резекція шлунка була лікувальною, а не профілактичною.
Операція рекомендується для носіїв мутацій CDH1 у віці на 5 років молодше, ніж у наймолодшої в сім’ї людини з раком шлунка. Люди, які не згодні з профілактичною гастректомією, повинні спостерігатися за допомогою хромендоскопії двічі на рік, а жінки - періодично під контролем МРТ молочної залози. .
1. Апарна Мукерджі, Томас Макгарріті, Кевін Стівлі-О’Карролл, Франческа Рудж’єро та Марія Дж. Бейкер. Спадковий дифузний рак шлунка: рятівний потенціал профілактичної гастректомії. In Commun Oncol, 6: 41–45, 2009.
2. Ф. Граціано, Б. Гумар2 і П. Гілфорд. Роль гена Е-кадгерину (CDH1) у дифузній сприйнятливості до раку шлунка: від лабораторії до клінічної практики. В «Аннали онкології» 14: 1705–1713, 2003.
3. Синевська лабораторія. Конкретні посилання на використовувану технологію роботи 2010. Тип посилання: Каталог.
4. Пардіп Каура, Девід Г. Хантсман, спадковий дифузний рак шлунка, огляди генів, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип посилання: Інтернет-спілкування.
5. Паррі Гілфорд, BostJan Humar, Ванесса Блер. Спадковий дифузний рак шлунка: переклад мутацій зародкової лінії CDH1 у клінічну практику. У раку шлунка 13: 1–10, 2010.
6. Робін М. Сіско, Джеймс М. Форд, Джеффрі А. Нортон, спадковий дифузний рак шлунка, наслідки генетичного тестування для скринінгової та профілактичної хірургії. In Cancer 2008; 113 (7 доповнення): 1850–6.