Дистиреоз, пов’язаний з перевантаженням йодом - Swiss Medical Review

резюме

Вступ

Йод є життєво важливим мікроелементом і важливим субстратом для синтезу гормонів щитовидної залози. В основному він знаходиться на узбережжі моря та біля моря. Щоденне споживання йоду, рекомендоване ВООЗ, становить 150 мкг/день, а адекватне споживання забезпечується головним чином йодованою сіллю та продуктами з моря, зокрема водоростями, ракоподібними та морською рибою (таблиця 1). 1

Вміст йоду в різних продуктах

Нестача йоду призводить до гіпотиреозу з дифузним зобом. Помірний дефіцит йоду у вагітних пов’язаний із підвищеним ризиком викиднів та перинатальної смертності. Занадто низький прийом під час вагітності може спричинити затримку розвитку центральної нервової системи плода. 2

Однак, якщо споживання йоду перевищує 1100 мкг/день у дорослих, це може призвести до сильного дистиреозу. 1 Численні дані вказують на збільшення частоти дистиреозу після здійснення йодування солі, а також випадків гіпертиреозу на дієтичному йоді. 1 Однак джерелами надлишку йоду часто є аміодарон та контрастні речовини, рідше місцеві дезінфікуючі засоби та харчові добавки.

Органом, який в основному поглинає йод, є щитовидна залоза, де він використовується для виробництва гормонів щитовидної залози, тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3). Інтерналізація йоду в щитовидній залозі активно здійснюється натрій-йод-симпортером (NIS), який знаходиться на базалатеральній мембрані тироцитів. З кожною молекулою йоду дві молекули натрію інтерналізуються на позаклітинному електрохімічному градієнті, створеному Na-K-АТФазою. 2 NIS не є специфічним для йоду, інші подібні молекули також можуть служити лігандом, включаючи пертехнетат (TcO4-), який використовується як діагностичний засіб у ядерній медицині, і перхлорат (ClO4-), терапевтичний потенціал якого буде обговорено пізніше . Потім йод організовується в апікальній мембрані за допомогою пероксидази тирозину (ТПО) та інших ферментів, з’єднуючи компоненти тироглобуліну, тирозину та йоду в кілька етапів.

Метаболізм йоду в щитовидній залозі регулюється ТТГ (тиреотропний гормон). 2 Однак надмірне споживання йоду може змінити це регулювання; однак існує захисний механізм - ефект Вольфа-Чайкова, названий на честь двох американських дослідників, які описали тимчасове зменшення синтезу гормонів щитовидної залози у щурів, які зазнали впливу великої кількості йоду, в 1948 р. 3 За наявності надмірної кількості йоду, дія ТПО сповільнюється, мабуть, через утворення молекул йоду, таких як йодолактони або йодоліпіди. Цей ефект також застосовується для лікування тиреотоксичного кризу шляхом застосування розчину Люголя. Ефекту Вольфа-Чайкова вдається уникнути зменшенням синтезу НІС, що призводить до зменшення внутрішньоклітинного вмісту йоду і, зрештою, до зниження рівня інгібуючих йод речовин.

Історичний

Індукований йодом гіпертиреоз був вперше описаний в 1821 році Коінде, женевським лікарем і співзасновником Société des médecins genevois. 4 На той час дефіцит йоду, що призводив до дифузного зоба та кретинізму, був головною проблемою у Швейцарії, і Coindet була однією з перших, хто лікував цей стан великою кількістю йоду. Таким чином, у деяких його пацієнтів розвинувся гіпертиреоз. Інший швейцарець, бернський хірург Кохер, назвав у 1910 р. Цей феномен гіпертиреозу, спричинений йодною навантаженням, "Jod-Basedow", посилаючись на хворобу Грейвса 5, патофізіологія якої, однак, відрізняється.

Тривалий час вважалося, що явище Джод-Бадедова виникає лише в районах з дефіцитом йоду, але в 1972 р. Вагенакіс та співавт. описав це явище у групі пацієнтів із зобом у Бостоні, районі з великим запасом йоду. 6 Інші виявили цей ефект у випадках хвороби Грейвса. 7

У сучасну епоху основною причиною перевантаження йоду дистиреозом є аміодарон та йодовані контрастні речовини, що використовуються в радіології.

Аміодарон

Аміодарон часто використовується для лікування серцевих тахіаритмій; починаючи з навантажувальної дози 6-10 г внутрішньовенно або перорально протягом декількох днів, а потім підтримуючою дозою 100-200 мг на день. 37,5% молекулярної маси аміодарону становить йод, що означає 75 мг йоду на 200 мг аміодарону. 8 Оскільки молекула дуже ліпофільна, вона зберігається переважно в жировій тканині. Звідти приблизно 6 мг йоду на добу потрапляє в кровообіг. Враховуючи нормальне середнє споживання йоду 0,15-0,30 мг на добу, це означає, що його споживання в 20-40 разів перевищує норму. 8

Ліпофілія аміодарону також відповідальна за його тривалий період напіввиведення близько 100 днів, що слід враховувати при оцінці побічних ефектів.

Вплив аміодарону на метаболізм щитовидної залози неоднаковий. Ми можемо розрізнити внутрішню дію препарату та індуковану йодом. 8 Аміодарон може блокувати надходження гормону щитовидної залози до клітин. Крім того, він зменшує зв'язування Т3 з його рецептором та інгібує 5'дейодиназу, що призводить до зменшення перетворення Т4 до Т3 з наслідками збільшення Т4 та зменшення Т3, а також збільшення ТТГ. 8 Ці зміни зазвичай є помірними та тимчасовими, а пацієнти залишаються еутиреоїдними.

Приблизно у 15-20% пацієнтів спостерігається дисфункція щитовидної залози або гіпотиреоз (AIH: гіпотиреоз, спричинений аміодароном), або гіпертиреоз (AIT: тиреотоксикоз, індукований аміодароном). 9 HAI зустрічається частіше в районах без дефіциту йоду і з поширеністю 5-22%, а ТІА виявляється частіше в районах з дефіцитом йоду і з поширеністю 2-12,1%. 8

З огляду на ризик розвитку дистиреозу, перед введенням аміодарону рекомендується проводити скринінг на наявність вже наявного захворювання щитовидної залози шляхом проведення клінічного та лабораторного обстеження. Якщо відхилень немає, пропонується новий огляд щитовидної залози через три місяці лікування, коли зміни в метаболізмі щитовидної залози стабілізуються, після чого проводяться перевірки кожні 3-6 місяців. 8

Гіпотиреоз на аміодароні

У деяких пацієнтів спостерігається субклінічний або явний гіпотиреоз при лікуванні аміодароном. Механізмом, що призводить до цієї патології, є, мабуть, нездатність щитовидної залози адаптуватися до ефекту Вольфа-Чайкова, що призводить до стійкого пригнічення синтезу гормонів. 8,10 Ризик HAI високий за наявності вже існуючих захворювань щитовидної залози, включаючи аутоімунний тиреоїдит (таблиця 2). Хоча HAI може виникати при нормальній роботі щитовидної залози, дисфункція щитовидної залози може бути виявлена у 68% пацієнтів. 11 Гіпотиреоз може розвинутися через два тижні, а також через роки лікування аміодароном. 12

Фактори ризику йодного дистиреозу

Терапевтично, HAI не вимагає у більшості випадків будь-якого переривання прийому препарату, якщо це показано. Досить буде додати заміну левотироксином у разі відвертого або симптоматичного гіпотиреозу з метою нормалізації ТТГ. 10.12

Гіпертиреоз на аміодароні

Ситуація складніша з гіпертиреозом при лікуванні аміодароном. Існує два різні патофізіологічні механізми: ТІА типу I складається з ефекту Джод-Бадедова з надмірним синтезом Т3 і Т4. Це частіше зустрічається в районах з дефіцитом йоду та у людей з наявними захворюваннями щитовидної залози (таблиця 2). 9,10 ТІА II типу характеризується деструктивним тиреоїдитом внаслідок прямої токсичної дії аміодарону з вивільненням попередньо продукованих гормонів щитовидної залози. Зазвичай він розвивається у пацієнтів без захворювань щитовидної залози. 9 Однак бувають випадки змішаної етіології, і часто різниця між цими двома структурами є важкою.

ТІА може виникнути на початку лікування аміодароном або навіть через кілька місяців після припинення прийому препарату. Це пов’язано з довгим періодом напіввиведення аміодарону. 9

Діагностичний

При ТІА типу I ми часто виявляємо вузлову або дифузну автономію. Підвищена судинність або наявність вузликів на УЗД говорять на користь цієї етіології. 9 Гетерогенний та гіпоехогенний ультразвуковий вигляд із поганою васкуляризацією, як при підгострому тиреоїдиті, видно при ТІА типу II. 10 Сцинтиграфія часто є недіагностичною через перевантаження йодом, але за наявності гіперкаптації це ТІА типу I. Антитиреоїдні антитіла не допомагають розрізнити ці дві сутності через низьку специфічність. Антитіла до рецепторів ТТГ можна перевірити, якщо підозра на хворобу Грейвса є диференціальним діагнозом (таблиця 3). 9

Характеристика індукованого аміодароном тиреотоксикозу (АІТ) типів I та II

Лікування

Оскільки пацієнти, які отримують аміодарон, становлять популяцію з високим серцевим ризиком, гіпертиреоз представляє значну небезпеку при високій смертності, особливо при дисфункції лівого шлуночка. 13 Тому важливо швидко нормалізувати роботу щитовидної залози. Однак вибір правильного лікування в достатній дозі часто буває важким, враховуючи діагностичні обмеження та супутні захворювання.

Існують невеликі дослідження, які вказують на можливість продовження аміодарону 14–16 при ТІА, але загалом рекомендується припинити його заміну іншим лікарським засобом, якщо серцева аритмія менше. 10,17, але враховуючи тривалий період напіввиведення аміодарону, не можна очікувати швидкого поліпшення. Симптоматичне лікування бета-блокатором допоможе контролювати симптоми і часто є важливим для заміни антиаритмічного ефекту аміодарону (пропранолол, метопролол).

При ТІА типу I лікування проводиться синтетичними антитиреоїдними препаратами, які блокують ТПО. Часто для контролю гіпертиреозу необхідні високі дози: карбімазол (CBZ) 30-60 мг/добу або пропілтіоурацил (PTU) 300-600 мг/добу. 9 PTU асоціюється з більш серйозним ризиком гепатотоксичності, саме тому CBZ рекомендується в якості першого вибору. 12 На відміну від цього, PTU має перевагу в тому, що інгібує дейодування Т4 до Т3. Пацієнтів слід інформувати про рідкісні, але важливі побічні ефекти двох препаратів: агранулоцитоз (0,37%) та гепатотоксичність (0,1-0,2%). 18 Перхлорат натрію можна додавати у початковій дозі 900-1000 мг на добу РО, розділену на 2-3 дози (Іренат, див. Нижче), а потім нижчі хронічні дози. 19

При ТІА типу II синтетичні антитиреоїдні препарати неефективні. Оскільки патофізіологічним механізмом є деструктивний тиреоїдит, методами лікування є глюкокортикоїди. Вони мають протизапальну дію і зменшують перетворення Т4 в Т3. Рекомендована доза становить 40-60 мг преднізону протягом 2-3 місяців з наступною повільною абстиненцією протягом декількох місяців. 12 Надто швидке відлучення може призвести до загострення гіпертиреозу. 8

Часто тип TIA неможливо чітко визначити. У цих випадках може бути розпочато лікування комбінацією синтетичного антитиреоїдного препарату та преднізолону. Якщо це комбіноване лікування призводить до швидкої реакції (через 1-2 тижні), імовірно ТІА типу II, і може бути розглянуто можливість припинення ЦБЗ. 8,12 Якщо ні, TIA типу I є більш вірогідною, і відмова від преднізолону може бути зроблений, зберігаючи CBZ.

У випадках поганої реакції на лікування можна додати перхлорат натрію. Ці міркування свідчать про труднощі, які часто зустрічаються у цих пацієнтів. Необхідний ретельний контроль та адаптація лікування відповідно до прогресу. Через тривалий період напіввиведення аміодарону тривалість лікування становить 4-6 місяців і більше. У рідкісних випадках, коли гіпертиреоз недостатньо контролюється, може знадобитися тиреоїдектомія (Фігура 1).

Алгоритм лікування гіпертиреозу аміодароном (тиреотоксикоз, індукований аміодароном, AIT)

Повторне опромінення та вторинна профілактика

Немає перспективних досліджень, щоб відповісти на важливі питання в лікуванні пацієнтів, які перенесли ТІА після нормалізації функції щитовидної залози. Таким чином, рекомендації ґрунтуються на опитуваннях ендокринологічних компаній. 17,20 Після ТІА типу I більшість експертів пропонують абляцію щитовидної залози радіойодом або тиреоїдектомією, 9 тоді як після ТІА типу II виправданий підхід вичікування. Ті самі заходи застосовуються у разі необхідності повторного опромінення пацієнтів, які страждали на ТІА. Повторний вплив після гіпертиреозу на токсичний тиреоїдит може спричинити гіпотиреоз. 9.21.22

Контрастні засоби

Контрастні засоби, що використовуються в рентгенології, також часто беруть участь у дистиреозі. Дози йоду значно перевищують рекомендовані. Для КТ пацієнтам дають приблизно 50-100 мл контрастної речовини, що відповідає дозі вільного та біодоступного йоду від 250 до 500 мкг та загальному йоду від 15 до 37 г. Біодоступний йод може виділятися як вільний йод, особливо при тривалих циркуляціях, таких як ниркова недостатність. 23 Фармакокінетика цих речовин відрізняється від фармакокінетики аміодарону. 50% йоду виводиться із сечею через 2-3 години, а 90% - через 24 години після впливу. 24 Проте збільшення йодурії можна виміряти до двох місяців після впливу. 25

Як і у випадку з аміодароном, цей надлишок йоду призведе до ефекту Вольфа-Чайкова з ризиком гіпотиреозу в разі неможливості втекти від цього гальмування та ризику гіпертиреозу в разі недостатності цього механізму. 23

Гіпотиреоз

Важкий або симптоматичний гіпотиреоз спостерігається рідко. Часто це помірне підвищення рівня ТТГ. В одному дослідженні 18% пацієнтів продемонстрували підвищення рівня ТТГ до 6,4 мОд/л через 3-5 днів застосування контрастної речовини при нормальних рівнях Т4 і Т3. 26 Рідко виникає гіпотиреоз, особливо при аутоімунних захворюваннях. 23 Моніторинг функції щитовидної залози після впливу йодованих контрастних речовин показаний при сугестивних симптомах та у пацієнтів з високим ризиком (таблиця 2). Якщо рівень ТТГ> 10 мО/л або наявні симптоми, необхідна заміна левотироксином. Оскільки дисфункція часто є тимчасовою, через кілька місяців слід розглянути спробу зупинки. 23

Гіпертиреоз

Ризик гіпертиреозу зазвичай низький. У когортах пацієнтів, які перенесли коронарну ангіографію, частота гіпертиреозу була в межах 0,25-0,34%. 27,28 Цей ризик особливо високий у пацієнтів з багатовузловим зобом, автономією щитовидної залози, хворобою Грейвса або дефіцитом йоду (таблиця 2). 29 Гіпертиреоз може розвинутися до декількох тижнів після впливу. 23 Механізм полягає у механізмі Джод-Бадедов через перевантаження йодом. Однак надходять повідомлення про хворобливий або неболісний руйнівний тиреоїдит при застосуванні препаратів Гексабрикс, Ліпідол та Йодохінол. 30 Крім цих рідкісних ситуацій лікування проводиться синтетичними антитиреоїдними препаратами, які уповільнюють організацію йоду.

Тут перхлорат може надавати додаткову дію, оскільки він блокує, з одного боку, НІС, а отже, поглинання йоду клітиною щитовидної залози конкурентним способом, а з іншого боку, він має здатність спорожняти клітину. Неорганізований йод . Зауважте, що перхлорат-калієва сіль, яка використовувалась у більшості досліджень, більше не доступна. Перхлорат натрію виготовляється у Німеччині та продається у вигляді крапель Іренат 20 мг/краплю. Звичайна початкова доза становить 3 х 300 мг або 2 х 500 мг на день.

Перхлорат застосовували для лікування хвороби Грейвса в 1960-х роках у дозах 1200-2000 мг/добу з кращою ефективністю, ніж синтетичні антитиреоїдні препарати, і порівнянною переносимістю. 31 Однак після розвитку семи випадків апластичної анемії або летального агранулоцитозу, використання цього препарату в США повністю припинилося. З частішим застосуванням аміодарону та йодованих контрастних речовин, перхлорат в даний час використовується, особливо в Європі, для лікування тиреотоксикозу тугоплавким йодом і пропонується деякими авторами як профілактика у разі впливу контрастних речовин. 24,27 За цим показником жодних нових випадків серйозної токсичності не опубліковано. 31

Профілактика

Чи слід застосовувати профілактичні заходи перед нанесенням йодованих контрастних речовин? Ризик тиреотоксикозу у невідібраної популяції низький. 24,28,32 Застосування антитиреоїдних препаратів у цій ситуації, таким чином, несе більший ризик побічних ефектів, ніж користі. Що можна сказати про осіб з високим ризиком? Існує лише одне дослідження, яке вивчало вплив медикаментозної профілактики у хворих на еутиреоїдні залози високого ризику, що мають самостійність. 27 Це проспективне рандомізоване дослідження не продемонструвало жодної переваги тіамазолу або перхлорату натрію, взятих за день до коронарної ангіографії, порівняно з контрольною групою без лікування.

Алгоритм процесу у разі застосування йодованого контрастного речовини

* Показання та тривалість лікування: враховуйте індивідуальну ситуацію.