Діуретики Нові досягнення PZ - Фармацевтична газета

Роками у Німеччині не було нових препаратів, що належать до важливого класу діуретиків. Зараз ця терапевтична група знову рухається: з еплереноном нещодавно був затверджений калійзберігаючий діуретик із групи антагоністів альдостерону, який характеризується покращеною селективністю і, отже, меншою кількістю побічних ефектів.

В даний час антагоністи рецепторів вазопресину V2 та аденозину А1 перебувають у клінічному випробуванні. Аквапорини, серед інших, розглядаються нижче як подальші потенційні цілі.

Розвиток та терапевтичне використання діуретиків можна розглядати як історію успіху фармації та медицини у 20 столітті. Діуретики сьогодні є одними з найбільш часто призначаються препаратів у Німеччині. Вони призводять до підвищеного виведення сечі і застосовуються при таких захворюваннях, як серцева та ниркова недостатність, захворювання легенів та печінки (тут серед іншого цироз печінки при асциті) або нефротичний синдром, який пов’язаний з набряками. Подальшими показаннями є неедематозні захворювання, такі як гіпертонія, камені в нирках, нецукровий діабет та різні електролітні розлади (графа).

Хвороби, пов’язані з набряками

Серцева недостатність
Ниркова недостатність
Набряк легенів
Захворювання печінки (цироз печінки при асциті)
нефротичний синдром

Хвороби без утворення набряків

гіпертонія
Камені в нирках
різні електролітний дисбаланс
Отруєння (форсований діурез)

Висока користь діуретиків при серцево-судинних захворюваннях, таких як серцева недостатність (1) та гіпертонія (2-4), була доведена недавніми клінічними даними та метааналізами. Діуретики також можуть застосовуватися при отруєннях для досягнення вимушеного діурезу. Їх зловживають, наприклад, під час занять спортом з ваговими класами для швидкого схуднення, оскільки вони можуть призвести до втрати ваги на 1-3 кілограми протягом декількох годин.

Створені класи

Встановлені класи діуретиків відрізняються різними точками атаки та механізмами дії. Механізм дії найважливіших груп діуретиків полягає у пригніченні реабсорбції іонів натрію в ниркових канальцях.

Петлеві діуретики, такі як фуросемід (Lasix® et cetera), піретанід (Arelix®), торасемід (Torem®, Unat® et cetera), беметанід (Burinex®) та етакринова кислота (Hydromedin®) пригнічують Na +/K +/2 Cl-- Котранспортер на товстій частині висхідної петлі Генле. Вони призводять до посиленої секреції іонів натрію, калію та хлоридів. Цей клас діуретиків виявляє найпотужніші діуретичні ефекти. Найбільш широко використовуваною та найкраще вивченою стандартною речовиною є фуросемід з точно відомим профілем ефектів та побічних ефектів. Новіший аналог торасеміду фуросеміду є більш ефективним і має більшу тривалість дії - чи має він якісь переваги перед фуросемідом, - це суперечка (5). Тільки час покаже, чи можливо це пов’язано з поки що невідомими, рідкісними побічними ефектами. Досвід на практиці ще належить побачити.

Такі тіазиди, як гідрохлоротіазид (Esidrix® та ін.), Ксіпамід (Aquaphor®), клопамід (Briserin®, Viskaldix®) та хлорталідон (Hygroton®) інгібують Na +/Cl - котранспортер ранніх дистальних канальців та проксимальної збірної трубки.

Калійзберігаючі діуретики - це антагоністи альдостерону спіронолактон (Osyrol®, Aldactone® та ін.) Та канреноат калію (Aldactone® розчин та ін.), Які атакують пізні дистальні канальці та проксимальну збірну трубку, а також ефект альдостерону і, таким чином, реабсорбцію Na + інгібувати конкурентно.

Похідні циклоамідину амілорид та триамтерен, що містяться в різних комбінованих препаратах, також рятують калій. Вони також безпосередньо інгібують канали Na + на пізньому дистальному канальці та на збірній трубці. Ці сполуки застосовуються виключно в комбінованих препаратах із петльовими діуретиками або тіазидними діуретиками, оскільки самі вони є лише слабо діуретиками.

Часто комбіновані

Загалом, діуретики часто поєднують з різними точками нападу з метою зменшення дози та посилення діуретичного ефекту. Побічними ефектами діуретиків у разі передозування можуть бути масивні порушення водного та електролітного балансу, такі як гіпокаліємія та гіпомагнезіємія (особливо з петльовими діуретиками та тіазидами) або гіперкаліємія (з діуретиками, що щадять калій). Занадто швидкий діурез може призвести до збільшення в'язкості крові і, отже, до підвищеної схильності до тромбоутворення. Підвищення рівня сечової кислоти в крові створює ризик спровокувати напад подагри. Петлеві діуретики та тіазиди також погіршують толерантність до глюкози. Це також може впливати на ліпідний обмін. Побічними ефектами стероїдних діуретиків (спіронолактон, канреноат калію) можуть бути гінекомастія та імпотенція у чоловіків та аменорея та гірсутизм у жінок через антиандрогенний ефект.

Сучасне покоління

Хоча протягом багатьох років доступний ряд високоефективних діуретиків, зараз розробляється нове покоління сполук, деякі з яких мають новий механізм дії. Це підкреслює велике значення цієї групи терапевтичних засобів і в той же час показує, що класичні діуретики не позбавлені проблем щодо побічних ефектів, таких як порушення калієвого гомеостазу. У міру розвитку серцевої недостатності може виникати непереносимість діуретиків аж до діуретичної стійкості до стандартних діуретиків. Нирки розвивають компенсаторні механізми, наприклад, зменшення швидкості клубочкової фільтрації, що знижує ефективність діуретиків.

Далі буде представлений вибір нових діуретиків, які перебувають у (до) клінічному розвитку. Хоча класичні діуретики були знайдені традиційними методами, тобто шляхом дослідження нових сполук безпосередньо в експериментах на тваринах, сьогодні знання про молекулярні механізми дії як основи для подальших досліджень є основою для розробки більш ефективних діуретиків.

Нові антагоністи альдостерону

Альдостерон - це стероїд, який, як і кортизол, виробляється в корі надниркових залоз. Це ключовий гормон у системі ренін-ангіотензин-альдостерон (RAAS), який бере участь у регуляції артеріального тиску. Рівень альдостерону підвищений у пацієнтів з високим кров'яним тиском та серцевою недостатністю. Альдостерон зв'язується з епітеліальними мінерально-кортикоїдними рецепторами, які мають структуру, подібну до ядерних рецепторів. Комплекс рецепторів альдостерону діє як фактор транскрипції та індукує синтез специфічних білків. Кількість та проникність Na + каналів у дистальному каналі та у збірній трубці контролюється альдостероном. Перевиробництво призводить до підвищення артеріального тиску та затримки Na + та води, тоді як K + виводиться більше.

Спіронолактон є неселективним конкурентним антагоністом мінерально-кортикоїдного рецептора. β-елімінація, тобто відщеплення тіоацетатної групи, розкриття лактонового кільця: дослідження метаболізму спіронолактону призвело до більш розчинного у воді канреноату. Канреноат - це метаболіт спіронолактону, який відповідає за фармакологічний ефект. Через низьку селективність щодо інших стероїдів і тут, наприклад, рецепторів андрогену та естрогену, спостерігаються вже описані побічні ефекти розладів циклу та гірсутизму у жінок та гінекомастії аж до імпотенції у чоловіків.

Антагоністи альдостерону дуже ефективні при цирозі печінки та нефротичному синдромі, оскільки ці захворювання мають високий рівень альдостерону. Помірний гіпотензивний ефект спостерігається при тривалому прийомі.

За останні кілька років спіронолактон зробив дивовижне повернення як ефективний засіб для лікування серцевої недостатності. У дослідженні рандомізованої оцінки альдактону (RALES) понад 1600 пацієнтів із серцевою недостатністю отримували або спіронолактон (25 мг), або плацебо на додаток до стандартної терапії, що включала інгібітор АПФ, діуретик петлі та, як правило, дигоксин (6). Дослідження було припинено достроково з етичних міркувань, оскільки група спіронолактонів мала значно ефективніші результати порівняно з контрольною групою із зниженням смертності на 30 відсотків (6).

Через вже згадані побічні ефекти, які викликані одночасною активацією рецепторів статевих гормонів, були зроблені спроби розробити більш селективні антагоністи для мінерального кортикоїдного рецептора. Аналог спіронолактону, еплеренон (Inspra®), виявляє меншу спорідненість до мінерального кортикоїдного рецептора, ніж вихідна речовина, однак з'єднання є важливим через заміну 7-атіоацетильної групи залишком карбоксиметилату та введенням епоксидної групи більш селективний щодо інших стероїдних рецепторів (7). Це означає, що такі побічні ефекти, як порушення менструального циклу, гірсутизм, гінекомастія та імпотенція, нижчі.

Згідно з дослідженнями, речовина демонструє хорошу біодоступність і має низький рівень зв’язування з білками плазми крові близько 50 відсотків. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування. Він метаболізується ферментом P450 (CYP) 3A4; активних метаболітів виявлено не було. Очікується взаємодія з інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол та саквінавір. Основним побічним ефектом є гіперкаліємія, що означає ризик серцевих аритмій (7). В даний час розробляється кілька нових, селективних антагоністів альдостерону.

Антагоністи рецепторів аденозину А1

Аденозин, фізіологічний агоніст аденозинових рецепторів, має антидіуретичну дію. Існує чотири різних підтипи аденозинових рецепторів: А1, А2А, А2В і А3. Рецептори А1 і А2А, як правило, вже активуються низькими наномолярними концентраціями аденозину, тобто тонізуючими, тоді як два низькоафінні підтипи А2В і А3 вимагають високих мікромолярних концентрацій аденозину, таких як ті, що виникають в гіпоксичних або запальних умовах, для активації.

Антидіуретичний ефект аденозину опосередковується через підтип рецептора А1. Блокада активізуючого тонізуючого рецептора А1 проксимального канальця нирки викликає діуретичний ефект (8). Рецептором аденозину А1 у нирці є зв’язаний білок Gi; Антагоністи спричиняють збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ, що призводить до інгібування Na +/HCO3 - котранспортера в базолатеральній мембрані нефрона, тобто мембрані, зверненій до боку крові. Можливо, будуть додані інші ефекти (8).

Цей антагонізм рецептора аденозину А1 є основою діуретичного ефекту відомих алкалоїдів ксантину кофеїну та теофіліну. Однак ці дві природні речовини не є селективними щодо рецептора аденозину А1. Крім того, вони доступні для ЦНС і викликають стимуляцію ЦНС, блокуючи рецептори аденозину А1 і А2А в головному мозку, що є основною причиною широкого вживання кофеїну, що містить розкішні продукти, такі як кава, чай і кола (9).

В останні роки А1-селективні антагоністи аденозинових рецепторів були розроблені як діуретики (9). Було обережно, щоб сполуки мали якомога більшу спорідненість до рецептора А1 і були якомога селективнішими для цього підтипу. Іншим критерієм була сприятлива фармакокінетика, тобто хороша пероральна абсорбція, високі концентрації в нирках і, якщо можливо, незначне проникнення в ЦНС або взагалі відсутність. Розроблені як похідні ксантину, такі як BG-9719 та BG-9928, так і не-ксантинові похідні, такі як FK-838, з необхідними властивостями.

Експерименти на тваринах та перші клінічні дослідження показують, що селективні антагоністи рецепторів аденозину А1 атакують проксимальні канальці та посилюють там виведення Na + та води. На виведення калію не впливає ні позитивно, ні негативно. Це розглядається як велика перевага цього класу сполук, оскільки всі діуретики, які зараз є у Німеччині, порушують гомеостаз калію, зменшуючи або збільшуючи виведення калію. Ризик гіперурикемії нижчий, ніж при застосуванні фуросеміду. На відміну від петльових діуретиків, протягом терапії не спостерігається зниження швидкості клубочкової фільтрації. Вплив на артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень незначний. Антагоністи рецепторів аденозину А1 мають захисну дію проти індукованої гліцерином або цисплатином гострої ниркової недостатності (8).

Механізми дії рослинних діуретиків, таких як хвощ польовий (Equiseti herba), листя берези (Betulae folium), листя ортосифона (Orthosiphonis folium), трава гігантських золотистих паличок (Solidaginis gigantae herba), листя петрушки (Petroselini folium), Urtiicae herba (Urtinessexa herba) ще невідомо точно. Нещодавно нашій робочій групі вдалося показати, що деякі діуретично ефективні рослинні екстракти, наприклад з листя берези або трави кропиви, імовірно, опосередковують їх дію, блокуючи рецептори аденозину А1. Флавоноїди були визначені як активні інгредієнти (10).

Антагоністи рецепторів вазопресину

Вазопресин (синонім: адіуретин, антидіуретичний гормон) - циклічний неапептидний гормон, який утворюється в задній частці гіпофіза. Однією з функцій вазопресину є концентрація сечі в дистальних канальцях і в збірній трубці. Тут відбувається тонка регуляція виділення сечі. Антидіуретичний ефект опосередковується через підтип рецептора вазопресину V2, виражений там. Активація рецептора V2 спричинює короткочасну та швидку транслокацію аквапорину AQP-2 з внутрішньоклітинних везикул до верхівкової, тобто сечової, клітинної мембрани. Крім того, стимулюється експресія AQP-2. Це повільний ефект (11).

Також опосередкований через рецептори V2, вазопресин також стимулює Na + K + 2 Cl - котранспорт у висхідній гілці петлі Генле. При дефіциті вазопресину виникає клінічна картина нецукрового діабету, при якому щодня виділяється від десяти до п’ятнадцяти літрів сечі. Селективні антагоністи рецепторів вазопресину V2, такі як толваптан, були розроблені та випробувані на моделях тварин і в початкових клінічних дослідженнях. Було виявлено, що толваптан є водним, що означає, що він просто збільшує виведення води, тоді як електроліти затримуються і призводять до підвищення рівня натрію в плазмі. Основним побічним ефектом була посилена спрага. Ця сполука та інші антагоністи вазопресину в даний час розробляються як нові потенційні препарати для серцевої недостатності. Потрібно очікувати подальших клінічних досліджень, щоб оцінити потенціал класу сполук (8).

Інгібітори аквапорину

Вже 400 р. До н У е. Гіппократ використовував металеву ртуть як діуретик. Парацельс (1493-1541) використовував каломель (Hg2Cl2) як проносне та сечогінний засіб, але погано розчинна сполука виявляла лише слабкий та сильно коливається діуретичний ефект через низьку абсорбцію.

У першій половині 20 століття (приблизно з 1920 по 1950 рр.) Органічні сполуки ртуті були найважливішим класом діуретиків, але вони мали низьку біодоступність у ротовій порожнині і тому в основному використовувалися парентерально. Вони також дуже токсичні. Діуретичний ефект заснований на зв'язуванні Hg2 + із SH групами білків у нефроні. Згідно з останніми висновками, зокрема, аквапорини (AQP) інгібуються. Точкові мутаційні дослідження виявили залишок цистеїну в AQP-1, який знаходиться поблизу позаклітинної сторони клітинної мембрани і реакція якого з Hg2 + призводить до закупорки водної пори (11,12).

Аквапорини - це білки, які відповідають за транспорт води через водні пори клітинних мембран. За їх відкриття Пітер Агре отримав Нобелівську премію з хімії в 2003 році. У ссавців є щонайменше десять різних аквапоринів (11,12).

Підтипи аквапорину AQP-1, -2, -3 та -4 були виявлені в нирках. AQP-1 експресується в проксимальних канальцях і низхідній петлі Генле, тоді як висхідна гілка петлі Генле не містить аквапоринів і тому непроникна для води. Дивно, але миші та люди, які не експресують білок AQP-1 через генетичні дефекти, не виявляють дисфункції нирок (12).

AQP-2, -3 та -4 експресуються у збірній пробірці. Хоча AQP-3 і -4, ймовірно, конститутивно експресуються в мембрані базолатеральної клітини і опосередковують вихід води в інтерстицій, AQP-2 знаходиться на верхівковій, тобто просвітній стороні, і в цитозольних сховищах.

Вазопресин (адіуретин), антидіуретичний пептидний гормон, активує рецептор вазопресину V2 для збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ, що, в свою чергу, призводить до активації протеїнкінази А (РКА). Цей фосфорилює AQP-2 на сериновому залишку (Ser-256) і тим самим стимулює транспорт AQP-2 до клітинної мембрани. Це збільшує реабсорбцію води. У той же час експресія AQP-2 стимулюється за допомогою cAMP-залежного фактора транскрипції CREB (білка, що зв'язує елемент відповіді cAMP).

Генетичні дефекти AQP-2 можуть призвести до нефрогенного нецукрового діабету, стійкого до стимуляції адіуретином (вазопресином). Як уже було описано, при цьому захворюванні утворюється від десяти до п’ятнадцяти літрів сечі внаслідок неповної реабсорбції в збірній трубці. Ще однією причиною нецукрового діабету може бути генетичний дефект гена рецептора вазопресину V2.

Інгібітори аквапоринів можуть бути розроблені як нові типи діуретиків, які впливають лише на водний баланс, не впливаючи на транспорт іонів.

Інгібітори деградації ANP

Передсердний натрійуретичний пептид (ANP), який складається з 28 амінокислот, має натрійуретичну, діуретичну та судинорозширювальну дію та знижує рівень реніну та альдостерону. Інгібітори ендопептидази, які запобігають деградації цього пептиду і тим самим продовжують його дію, обговорюються як нові діуретики (8). Залишається сказати, що з’ясовуючи молекулярні механізми дії класичних діуретиків, а також виявляючи та характеризуючи нові цільові структури, існує багато можливостей отримати додаткові та, можливо, більш ефективні діючі речовини.

Автор