Добові годинники та метаболізм, інтеграція метаболічних та екологічних сигналів

Елен Дуез 1, 2, 3, 4 *, Ясмін Себті 1, 2, 3, 4 та Барт Стейлс 1, 2, 3, 4 **

1 Інститут Пастера де Лілля, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Лілль, Франція
2 Inserm UMR 1011, ядерні рецептори, серцево-судинні захворювання та діабет, Лілль, Франція
3 Університет Лілля 2, Факультет фармацевтичних та біологічних наук, Медичний факультет, 59006 Лілль, Франція
4 Європейський геномний інститут діабету (EGID), FR 3508, 59000 Лілль, Франція

Наше тіло піддається циркадним варіаціям, що ілюструється самозберігаючим щоденним ритмом активності/чергування сну, температурою тіла, частотою серцевих скорочень, метаболізмом та секрецією багатьох гормонів. Ці ритми породжуються молекулярними годинниками, чутливими до енергетичного стану і присутніми в кожній нашій клітині. Вони забезпечують еволюційну перевагу, передбачаючи передбачувані події (прийом їжі, перед сном). Тому не дивно, що порушення годинника (змінна робота, недосипання) мають шкідливі наслідки для нашого здоров’я.

Добові ритми породжуються внутрішнім молекулярним годинником, який синхронізує щоденні фізіологічні зміни з чергуванням день/ніч. У багатьох поведінкових та фізіологічних процесах спостерігається циркадна ритмічність, включаючи рухову активність, цикли сну/неспання та метаболічні та ендокринні шляхи. У периферичних тканинах молекулярний годинник відчуває енергетичний статус, захоплюється часом прийому їжі і реагує на метаболіти, які виступають в якості вимірювачів палива, так що годинниковий механізм може направляти метаболічні потоки до найбільш відповідних часових рамок. Як наслідок, невідповідність біологічних годинників та сигналів навколишнього середовища, як під час роботи у джетлагу або зміні, може призвести до порушення метаболічного гомеостазу. Дійсно, все більше досліджень на людях та тваринах ілюструє взаємозв'язок між циркадним порушенням координації та серцево-метаболічними захворюваннями.

Ця стаття є частиною тематичного випуску "Діабет: нові терапевтичні підходи".

Причини та наслідки зміни біологічних ритмів. Наші циркадні ритми генеруються молекулярними годинниками та синхронізуються екологічними сигналами, такими як світло або час їжі. Коли ці сигнали змінюються, або коли мутації змінюють експресію генів, що кодують білки, що беруть участь у годинниковій системі, годинник вже не може правильно регулювати нашу фізіологію. Можуть послідувати різні патології, починаючи від розладів сну і закінчуючи депресією, а також певні види раку, а також метаболічні та гормональні порушення, які можуть призвести до розвитку ожиріння, діабету та серцево-судинних ускладнень.

Молекулярні механізми біологічного годинника

Зв'язок годинникового та метаболічного стану. Центральний та периферійний годинники інтегрують сигнали світла та їжі та координують біологічні ритми. На молекулярному рівні активатори CLOCK та BMAL1 збільшують експресію репресорів Per та Cry, які, у достатній кількості, надходять у ядро для придушення CLOCK/BMAL1. Другий транскрипційний цикл перекриває перший: CLOCK/BMAL1 активує експресію Rev-erbα та ROR, які, в свою чергу, регулюють CLOCK і BMAL1. Метаболічні сигнали передаються на годинник за допомогою численних посттрансляційних модифікацій, які змінюють стабільність та дію цих білків, дозволяючи таким чином регулювати період циклу. RN: ядерний рецептор; NHRE: елемент відповіді на ядерний рецептор; NAMPT: нікотинамід фосфорибозилтрансфераза.

На додаток до цих транскрипційних петель, існують посттрансляційні модифікації (фосфорилювання, убіквітінування, ацетилювання/деацетилювання тощо), які, модулюючи стабільність цих різних білків, відіграють період генерованого циклу і дозволяють регулювати його о 24 год ([1] для нещодавнього огляду). Останнім часом з'явилися дані про додатковий рівень контролю за годинником за допомогою мікроРНК. Наприклад, miRNA122, яка знаходиться під безпосереднім контролем Rev-erbα, виявляє ритмічну експресію в печінці миші, де, в свою чергу, регулює багато генів, що беруть участь у метаболізмі [2, 3]. Епігенетичні зміни також беруть участь у зв’язку годинника з метаболічними сигналами. Кілька гістонових деацетилаз, таких як Sirt1 (сиртуїн 1) та HDAC3, присутні в комплексі Rev-erbα/NcoR (корепресорний білок ядерних рецепторів), таким чином дозволяють інтегрувати ці сигнали. Видалення HDAC3 призводить до порушення обміну речовин, а також до порушення годинника [4]. Інші модифікації, такі як метилювання та ремоделювання хроматину, відіграють важливу роль у циркадному контролі метаболізму (див. [5] для огляду).

Зв’язок молекулярних годин з метаболічним статусом

У людей численні дані підтверджують такий взаємозв'язок між годинником і метаболізмом. Дійсно, у здорових суб'єктів, які зазнали днів, що тривали 20 годин або 28 годин, спостерігається непереносимість глюкози та високий рівень інсуліну, що свідчить про негативний метаболічний вплив десинхронізації біологічних годин [17]. Крім того, реакція на болюс глюкози змінюється протягом дня у здорового суб’єкта, а чутливість до інсуліну у чоловіків зменшується протягом дня (див. [18] для огляду). Декілька досліджень виявили зв'язок поліморфізмів у генах годинника (Годинник, Bmal1, Плач, Rev-erbα) ожиріння, гіперглікемія та діабет 2 типу [19-22]. Крім того, кілька досліджень свідчать про збільшення частоти ожиріння та діабету 2 типу серед працівників, що працюють на зміні [23]. Вплив більш м'якої, але неодноразової десинхронізації, наприклад, соціальна невідповідність графіків робочих днів і вихідних або хронічний дефіцит сну ще не оцінений. Однак кілька досліджень показують, що тимчасове скорочення часу сну може призвести до непереносимості глюкози [18].

Актори взаємодії годинник-метаболізм

Зчеплення метаболітами

Ядерні рецептори та добовий контроль метаболізму

Інші сигнали зв'язку

Outlook

Розроблені, а іноді й надлишкові системи були створені для підключення циркадного годинника до багатьох метаболітів, що відображають енергетичний стан клітини, а також до багатьох факторів транскрипції, що дозволяють здійснювати спільну регуляцію годинників і метаболічних генів. Проте ми лише починаємо розуміти відповідну роль годинникових генів у кожному з ключових метаболічних органів. Ця робота ускладнюється явищами компенсації, що спостерігаються між факторами годинника, та труднощами відокремити дії, що залежать від годинника, від суто метаболічних. Використання генетично модифікованих моделей на рівні конкретних тканин та надходження молекул, що модулюють активність певних компонентів годинника, повинно забезпечити краще розуміння механізмів, за допомогою яких компоненти годинника направляють метаболічні шляхи до оптимального використання енергетичних субстратів. Крім того, вплив епігенетичних модифікацій на циркадний контроль метаболізму повинен бути додатково вивчений і змусить нас переглянути взаємодію між годинником і метаболізмом.

Численні дослідження показують, що порушення в роботі годинника (змінна робота, недосип) мають шкідливі наслідки для нашого здоров'я [52] (→).

(→) Див. Також синтез А. Карамітрі та ін., сторінка 778 цього випуску

Фармакологічні сполуки, націлені на Rev-erbα/β, нещодавно показали переваги перенавчання годинників у зменшенні ожиріння та резистентності до інсуліну у мишей. Хоча терапевтичне використання таких сполук у людей ще не є актуальним, ці результати відкривають багато перспектив щодо можливостей втручань, які проводяться цілодобово для лікування метаболічних порушень.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Дякую

Наша робота над циркадними ритмами підтримується за рахунок коштів європейського співтовариства (Міжнародний грант Марії Кюрі IRG (FP7) та консорціум Європейської комісії (FP7) Eurhythdia, Європейський геномний інститут діабету (EGID, ANR-10-LABX-46), Регіон Норд-Па-де-Кале, FEDER, ITMO/Astra Zeneca, Франкофонське товариство діабету (SFD) спільно з MSD та Європейська фундація з вивчення діабету (EFSD). Барт Стейлс є старшим членом університету Інститут Франції.

Глосарій

AMPK: АМФ-активована протеїнкіназа

BMAL1: тРНК мозку та м’язів, як білок 1

ГОДИННИК: циркадні цикли виведення рухомого руху

Плач: криптохроми

HFD: дієта з високим вмістом жиру

PARP-1: поліАДФ-рибоза полімераза-1

Пер: період цілодобовий білок

PGC-1: Коактиватор PPARgamma-1

PPAR: рецептор, що активується проліфератором пероксисоми

MMR: рецептор-сирота, пов'язаний з ретиноевою кислотою

Sirt1: sirtuin 1

Список літератури

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.