Доклінічні Доклінічні докази терапевтичного ефекту ефгартігімоду у

Олександра Кларісса Байєр Вільдбергер, Жан-Томас Вілкін

ефгартігімоду

SU - INSERM UMRS 974, Центр досліджень міології, AIM, Лікарняна група Піті-Сапетрієр, Париж Зв'язок [email protected], [email protected]

резюме

Ін'єкція ефгартігімоду в експериментальну мишачу модель міастенії гравісу (анти-MuSK) дозволяє суттєво знизити рівень циркулюючих аутоантитіл, як наслідок - поліпшення клінічних ознак та збільшення фізичної працездатності мишей, які отримували реп-порт. необроблені миші [1].

Міастенія Гравіс (myasthenia gravis, MG) - це аутоімунне нервово-м’язове захворювання, пов’язане з аберрантною імунною реакцією, спрямованою проти складових нервово-м’язового з’єднання. Ця атака опосередковується аутоантитілами (Ab), спрямованими на постсинаптичні рецептори: рецептор ацетилхоліну (AchR), м’язоспецифічний рецептор тирозинкінази (MuSK), пов’язаний з ліпопротеїном білок 4 (LRP4) або агрін. Цей процес знижує ефективність деполяризації м’язів, що призводить до коливань м’язової слабкості та стомлюваності. У пацієнтів із МГ із анти-MuSK Ab (також званий MuSK-MG, або близько 5% випадків MG) часто виявляються респіраторні ознаки. Тяжкість захворювання також пов'язана з рівнем циркулюючого Ac. Тваринна модель MuSK-MG може бути отримана шляхом пасивного перенесення Abs від пацієнтів до імунодефіцитних мишей, причому MG розвивається у них протягом днів.

Однією з терапевтичних стратегій, розроблених у МГ, є зменшення титру циркулюючих патогенних антитіл. Сеанси плазмаферезу під час спалаху захворювання (міастеновий криз) дозволяють цього досягти. Інший інноваційний підхід, на цей раз у формі іммутерапії, спрямований на збільшення природного катаболізму цих Ac. Таким чином, неонатальний рецептор Fc (FcRn) регулює катаболізм імуноглобулінів типу G (IgG), зменшуючи їх лізосомну деградацію. Використання антагоністів цього FcRn запобігає переробці IgG і сприяє їх деградації. У контексті MG це сприятиме появі патогенних IgG та зменшить їх шкідливий ефект на клінічному рівні. Ефгартігімод (або ARGX-113) - це фрагмент Fc моноклонального антитіла людського типу IgG1, ампутованого варіабельному домену (Fab). Цей фрагмент Fc був модифікований для забезпечення високої спорідненості до FcRn, зокрема у кислому лізосомальному середовищі.

У цьому дослідженні мишам давали абс від пацієнтів Musk-MG спочатку щодня, потім комбінацію Ac та ефгартігімоду проти pla cebo, протягом наступних одинадцяти днів. У той час як у нелікованих або лікуваних плацебо мишей погіршувався клінічний стан, миші, які отримували ефгартігімод, мали ознаки поліпшення стану. З гумором спостерігали приблизно на 80% зниження рівня циркулюючого людського анти-MuSK Ac. Загалом, ефгартігімод запобігає поступовій втраті ваги, яка зазвичай спостерігається у хворих мишей. Функціонально ефгартігімод запобігає втраті міцності, виявленій при випробуваннях на зчеплення. Це також зменшує втрату м’язової сили та втомлюваності. В електрофізиології спостерігається менший декремент під час повторюваної нервової стимуляції. На відміну від них, не було помічено різниці між двома групами щодо ультраструктурних аспектів нервово-м’язового з’єднання. Ці результати підкреслюють цікавий терапевтичний потенціал цієї нової молекули у цій специфічній формі MG.

Прокоментуйте

Доклінічні докази терапевтичної користі Ефгартігімоду на моделі міастенії, опосередкованої антитілами проти MuSK

Інтересні посилання

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

Huijbers MG, Plomp JJ, van Es IE та ін. Ефгартігімод покращує м’язову слабкість у моделі миші при специфічній для м’язів кіназній міастенії. Exp Neurol 2019; 317: 133-43.

Говард JF молодший, Bril V, Burns TM та ін.; Дослідницька група Ефгартігімод М.Г. Рандомізоване дослідження фази 2 антагоніста FcRn ефгартігімоду при генералізованій міастенії. Неврологія 2019; 92: e2661-73.


Ця стаття розповсюджується за ліцензією "Creative Commons": https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.fr, що дозволяє необмежене повторне використання вмісту за умови чіткого згаданого джерела.

Відображена статистика відповідає накопиченню, з одного боку, переглядів тез статті, а з іншого - переглядів і завантажень повнотекстової статті (PDF, Full-HTML, ePub. Залежно від доступних форматів ) на платформі Vision4Press.

Статистика доступна протягом 48–96 годин і оновлюється щодня у робочі дні.

Завантаження статистики може зайняти багато часу.