Документація про значення 4-хлоробензотрихлориду MAK німецькою мовою, 1994 р. - Основні довідкові роботи -

4-хлоробензотрихлорид [Документація щодо цінності MAK німецькою мовою, 1994]

Анотація

Опубліковано в серії Небезпечні речовини, 20-та доставка, видання 1994 року

документація

Стаття містить наступні розділи:

  • Загальний спосіб дії
  • Механізм дії
  • Токсикокінетика
  • Досвід на людях
  • Експерименти на тваринах та дослідження in vitro
    • гостра токсичність
    • Підгостра, субхронічна та хронічна токсичність
      • Інгаляційний прийом
      • Прийом всередину
    • Вплив на шкіру та слизові оболонки
    • Алергенний ефект
    • Репродуктивна токсичність
    • Генотоксичність
    • Канцерогенність
  • рейтинг

подивитися. Розділ III A2 MAK та BAT Список цінностей

4-хлор-1-трихлорметилбензол α, α, α, 4-тетрахлоротолуол α, α, α, п-тетрахлоротолуол α, α, α-трихлор-4-хлоротолуол

1 мл/м 3 (ppm) = 9,539 мг/м 3

1 мг/м 3 = 0,105 мл/м 3 (ppm)

1 Токсичні ефекти та спосіб дії

4-хлоробензотрихлорид використовується як проміжний продукт при виробництві пігментів та пестицидів. Оскільки це обробляється виключно в закритих системах, людського досвіду бракує. Речовина швидко гідролізується у водних середовищах з утворенням 4-хлорбензойної кислоти. 4-хлоробензотрихлорид швидко всмоктується після перорального, шкірного та інгаляційного введення. Після перорального прийому самки щурів виводяться протягом 4–6 днів переважно нирками у вигляді 4-хлорхіппурової кислоти. 4-хлоробензотрихлорид виявляє помірну гостру пероральну та шкірну токсичність. Інформація про гостру інгаляційну токсичність суперечлива і не може бути оцінена. У разі гострих симптомів отруєння на перший план, крім подразнюючої дії на шкіру та очі, виступають ефекти центральної нервової системи.

Повторне пероральне введення шлункової трубки призводить до центральних нервових явищ, зміни гематологічних показників та пошкодження репродуктивних органів самців щурів. Крім того, навіть дуже низькі концентрації парів 4-хлорбензотрихлориду під час підгострого інгаляційного тесту викликають подразнення дихальних шляхів. У довготривалих експериментах на мишах 4-хлорбензотрихлорид призводить до утворення пухлин, особливо в травному тракті, легенях та шкірі, як після перорального, так і через шкірне застосування. Дослідження щодо інших видів тварин недоступні.

У тесті на мутагенність сальмонели та в тесті HPRT на клітинах V79 китайського хом'яка речовина виявляє мутагенний потенціал.

Коли вагітні щури потрапляють під дію парів 4-хлорбензотрихлориду, вад розвитку не відбувається. У випадку токсичних для матері доз є ознаки низької фетотоксичності.

2 Механізм дії

Інформації немає.

3 токсикокінетика

Через 4–6 днів після перорального введення 4-хлор-14 С-бензотрихлориду (з позначкою кільця; 1,5 та 102 мг/кг маси тіла, розчиненого в кукурудзяній олії) самкам щурів Спрег-Доулі, 87% та 77%, відповідно Сеча та 9 та 14% виводяться з фекаліями. Основним продуктом виділення із сечею була 4-хлорхіпурова кислота (78 та 68% відповідно) разом з невеликими кількостями 4-хлорбензойної кислоти та слідів 4-хлоробензотрихлориду, тоді як 4-хлорбензойної кислоти без глюкуронізації виявлено не було. З іншого боку, аналіз фекалій показав вільну 4-хлорбензойну кислоту, а також α, α ', 4,4'-тетрахлорстілбен та сліди 4-хлорхіппурової кислоти як основний продукт виведення. У видихуваному повітрі не було виявлено активності 14 С. Залишкова радіоактивність в органах свідчить про значною мірою рівномірний розподіл в організмі з незначно підвищеною радіоактивністю в шлунково-кишковому тракті та печінці (Quistad et al. 1985). Після підгострого перорального введення щурам повідомлялося про накопичення речовини (інших деталей немає; Khalepo et al. 1984).

4 людських переживання

Немає повідомлень про досвід роботи з 4-хлорбензотрихлоридом.

5 Експерименти на тваринах та дослідження in vitro

5.1 Гостра токсичність

Значення LD50 і LC50, про які повідомляється в літературі, наведені в таблиці 1.

24 год, оклюзія, поліетиленгліколь

Гостра інгаляція концентрацій 4-хлорбензотрихлориду в діапазоні LC50 призводила до седації у щурів та мишей з подальшим коротким періодом вираженого збудження зі спастичними скороченнями. Зміни легенів у формі гнійно-деструктивного бронхіту та бронхопневмонії, а також дистрофія печінки та незначне ущільнення ядер клітин в області окремих нейронів були виявлені під час розтину мертвих тварин (Khalepo et al. 1984). Навпаки, щури переносили вплив всього тіла протягом 7 годин в атмосферу, насичену парами 4-хлорбензотрихлориду при 20 ° C без симптомів і без пошкоджень (Bayer 1980c).

Типовими симптомами отруєння після гострого перорального (Bayer 1980d; Hoechst 1984; Khalepo et al. 1984) або шкірного застосування (Hoechst 1988a) високих доз були посилений діурез, седативний ефект, схильність до сну, кров’яні очі, погіршення загального стану, втрата ваги, розширення повік, екзофтальм, мідріаз, переривчасте дихання та порушення постави або руху. Окрім освітлення в печінці та селезінці, розтин не дав жодних аномальних макроскопічних знахідок.

5.2 Підгостра, субхронічна та хронічна токсичність

5.2.1 Вдихання

У дослідженні підгострої інгаляції на щурах протягом 30 днів, 6 годин на день, 5 днів на тиждень, були виявлені чіткі подразнюючі ефекти на дихальні шляхи при найнижчій концентрації 3,98 мг/м 3. При більш високих концентраціях відбувалися зміни гематологічних та клініко-хімічних показників, дії центральної нервової системи та, при найвищій концентрації 94,5 мг/м 3, пошкодження репродуктивних органів чоловічої статі (атрофія яєчок) (табл. 2). У цьому дослідженні відсутні результати NOEL (Occidental Chemical Corporation 1984).

Кількість виду (штам)/група впливу

Концентрація (мг/м 3); Тривалість

3,98; 18,9; 94,5; 6 год/день, 5 днів/тиждень, 30 днів

від 3.98: ♂/♀: атрофія нюхового епітелію, виразки, сквамозна метаплазія та гіперплазія епітелію дихальних шляхів від 18.9: ♂: вміст гемоглобіну, кількість еритроцитів та MCHC ↑, вміст альбуміну та активність АЛТ ↓; ♀: кількість еритроцитів ↓ 94,5: ♂/♀: закриті повіки, ненормальна постава, труднощі з диханням, смертність ↑ (3/20), затримка ваги тіла, споживання їжі та води ↓, мало жирової тканини, вага тимусу та селезінки ↓ відносна вага печінки ↑, Загальна кількість лейкоцитів, кількість ядерних клітин у кістковому мозку, вміст клітин у селезінці та товщина ендометрію 1; ♂: PCV ↑, MCV, активність AST, вміст креатиніну та кальцію в сироватці та обсязі сечі ↓ випадання волосся, недоглянуте хутро, атрофія яєчок; ♀: Вміст фосфору в сироватці крові, частка базофілів у кістковому мозку ↑, вміст холестерину в сироватці крові, вага матки ↓, утворення виразок та струпів на шкірі, знебарвлене хутро

Occidental Chemical Corporation 1984

від 0,1: незначна відсталість маси тіла, тимчасові незначні зміни гематологічних показників, незначна емфізема, ознаки катарального бронхіту від 1,72: функціональні зміни в нервовій системі і, на короткий час, у печінці, нирках та крові, частоті дихання та хвилинній вентиляції ↓, незначні морфологічні зміни в легенях (гіперплазія лімфатичної системи в просвіті бронхів і судин, гіпертрофія бронхіального епітелію, збільшення бронхіол, вогнищева емфізема), всі наслідки оборотні 9,67: пошкодження легенів (гнійно-деструктивний бронхіт, вогнищева пневмонія, альвеолярна кровотеча, альвеолярні кровотечі) Печінка (анізокаріоцитоз гепатоцитів, інфільтрація лейкоцитів) та мозок (вакуолізація, супутники та щільність ядер клітин в окремих нейронах); Опромінення закінчилося передчасно через високу смертність

0,1: відсутність виражених пошкоджень 1,72: незначна відсталість маси тіла, протеїнурія, вміст гемоглобіну та кількість еритроцитів тимчасово ↓

  • a MCV: середній корпускулярний об'єм, MCHC: середня концентрація корпускулярного гемоглобіну, PCV: об'єм упакованих клітин, ALT: аланінамінотрансфераза, AST: аспартатамінотрансфераза

- Щодо питання токсичності 4-хлорбензотрихлориду після багаторазового опромінення, все ще існує лише дуже не повністю задокументоване дослідження інгаляцій на щурах та морських свинках. Оскільки жодна контрольна група, очевидно, не була включена, доречність описаних ефектів є сумнівною. Відповідно до цього, вплив щурів на концентрацію 4-хлорбензотрихлориду 0,1 мг/м 3 протягом 4 місяців (відсутність точної інформації про умови впливу) призвело до мінімальних токсичних симптомів та легкого подразнення в легенях. Ці ефекти та більш виражені симптоми у тварин групи 1,72 мг/м 3 виявились повністю оборотними на фазі відновлення (тривалість невідома). Жодної з цих груп смертності не було. На відміну від цього, при концентрації 9,67 мг/м 3, смертність значно зросла і було виявлено пошкодження легенів, печінки та мозку.

Навпаки, вплив морських свинок на 1,72 мг/м 3 протягом чотирьох місяців спричиняв лише незначне зниження ваги, протеїнурію та тимчасове зменшення вмісту гемоглобіну та кількості лейкоцитів (табл. 2). Після впливу 0,1 мг/м 3 виражених шкідливих ефектів не спостерігалося (Khalepo et al. 1984).

5.2.2 Пероральний прийом

14-денне введення 4-хлорбензотрихлориду шлунковим зондом (максимум 300 мг/кг маси тіла на добу, розчиненого в кукурудзяній олії) призвело до центральних нервових явищ, утруднень дихання, погіршення загального стану та, у високих дозах, до смерті щурів (табл. 3). NOEL у цьому дослідженні становить 1,25 мг/кг маси тіла на добу; 12,5 мг/кг маси тіла на добу призвели до мінімальних змін у поведінці, таких як недоглянуте хутро (Occidental Chemical Corporation, 1989 а).

Кількість виду (штам)/група впливу

Доза (мг/кг маси тіла та добу); Тривалість

1,25; 12,5; 25; 75; 150; 300; 7 днів/тиждень, 14 днів

1,25: NOEL з 12,5: недоглянуте хутро з 25: споживання їжі ↓, відставання ваги тіла, втрата ваги, розлади травлення, поганий загальний стан, зневоднення, утруднене дихання, атаксія, тремор 150: смертність 2/12 300: смертність 12/12

Occidental Chemical Corporation 1989 рік

від 12.5: ♂/♀: незначна відсталість маси тіла; ♂: слиновиділення, недоглянуте хутро, кількість лейкоцитів і лімфоцитів ↓, менші яєчка, атрофія семенної протоки, асперматогенез 25: ♂: кількість еритроцитів і гематокрит ↓; ♀: слинотеча, недоглянуте хутро, кількість лейкоцитів і лімфоцитів ↓, поодинокі вогнища клітинних змін у печінці

&&&& Occidental Chemical Corporation 1989 р. Н

90-денний подарунок 0; 1,25; 12,5 або 25 мг 4-хлорбензотрихлориду (розчиненого в кукурудзяній олії) із шлунковим зондом у щурів не призвели до летальних випадків. При застосуванні високих доз спостерігались зміни гематологічних показників, пошкодження репродуктивних органів самців (див. 5.5) та незначне пошкодження печінки у самок (табл. 3). NOEL знову становив дозу 1,25 мг/кг маси тіла на добу (Occidental Chemical Corporation 1989 b).

5.3 Вплив на шкіру та слизові оболонки

У самців і самок щурів, яким 1250, 1800 (тільки самки тварин) та 2000 мг 4-хлорбензотрихлориду/кг маси тіла, розчиненого в поліетиленгліколі (1: 1), оклюзійно наносили на поголену шкіру протягом 24 годин, оброблені ділянки шкіри показали З другого дня експерименту і до кінця 14-денного періоду спостереження сильне почервоніння, відкриті рани, інкрустації, утворення струпа та лущення луски (Hoechst 1988a). Під час тесту на подразнення шкіри, проведеного на кроликах з 500 мкл 4-хлорбензотрихлориду (час оклюзії протягом 24 годин), шкіра протягом 24 годин біліла з утворенням поверхневої білуватої струпини на нанесеній ділянці та утворенням середнього до сильного Набряк можна виявити. У наступні 8 днів шкіра висихала і розвивалося легке коричневе забарвлення (Bayer 1980a).

В очі кроликів закапування 100 мкл 4-хлорбензотрихлориду протягом 24 годин призвело до незначного помутніння рогівки з добре помітною райдужкою, до трохи посиленого почервоніння кон’юнктиви з утворенням невеликого набряку кон’юнктиви та легкого сльозотечі. Через 8 днів у 4/6 тварин все ще був значний набряк кон'юнктиви (Bayer 1980b).

Про невелике подразнюючу дію на кон’юнктиву кролячого ока також повідомляється в іншому дослідженні (інших деталей немає; Khalepo et al. 1984).

5.4 Алергенні ефекти

Після 10 епікутальних аплікацій (види та кількість тварин не вказано) 1% 4-хлорбензотрихлоридного розчину для індукції проводили шкірну провокацію з тією ж концентрацією. Оскільки 60% тварин, які отримували такий спосіб лікування, виявляли реакцію середнього ступеня тяжкості, автори оцінили 4-хлоробензотрихлорид як явно чутливий до шкіри (Khalepo et al. 1984). Однак через недостатнє документування результатів та відсутність контрольних даних це дослідження не підходить для оцінки сенсибілізуючого потенціалу 4-хлоробензотрихлориду.

5.5 Репродуктивна токсичність

Дослідження підгострої/субхронічної токсичності, детально представлені в 5.2, вказують на можливе погіршення фертильності самців щурів 4-хлорбензотрихлоридом. Через 90 днів прийому 4-хлорбензотрихлориду> 12,5 мг/кг маси тіла на добу тестикули зменшувались, атрофія семенних проток та асперматогенез (таблиця 3) (Occidental Chemical Corporation 1989b). Вплив (6 годин/день, 5 днів/тиждень, 30 днів) концентрації парів 4-хлорбензотрихлориду 94,5 мг/м 3 (= приблизно 34 мг/кг маси тіла на добу; Таблиця 2) також призвело до атрофії яєчок (Occidental Chemical Corporation 1984).

По 25 щурів Спрег-Доулі були з 6 по 19 У день вагітності щодня піддають дії парів 4-хлорбензотрихлориду концентраціями 0, 4, 10 та 25 мг/м 3 протягом 6 годин. На 20 день вагітності тварин приносили в жертву і обстежували. У той час як тварини груп 4 та 10 мг/м 3 переносили лікування без симптомів, тварини групи 25 мг/м 3 мали зменшення споживання їжі та збільшення маси тіла. Смертей не було. Лише у групі 25 мг/м 3 середня вага плода зменшилась, спостерігалося більше шийних ребер та неповністю окостенілої грудини. Скелетних та вісцеральних вад розвитку не спостерігалося. Результатом цього дослідження є NOEL 10 мг/м 3 (= приблизно 3,6 мг/кг маси тіла на добу) для дам та потомства. При 25 мг/м 3 (= приблизно 9 мг/кг маси тіла на добу) спостерігалася незначна токсичність для матеріалу та плода (Occidental Chemical Corporation 1985).

5.6 Генотоксичність

У тесті на мутагенність сальмонели, як з додаванням суміші S9, так і без неї до 500 мкг/пластину, спостерігався чітко мутагенний ефект на штам TA98, менший вплив на штами TA100 і TA1537, тоді як на TA1535 і TA1538 як з, так і з жодні ефекти не можуть бути визначені без метаболічної активації. Не було доказів мутагенного впливу на E. coli WP2uvrA з метаболічною активацією або без неї (Hoechst 1986). Індуковані 4-хлорбензотрихлоридом генні мутації в тесті HPRT на клітинах V79 китайського хом'яка в досліджуваному діапазоні концентрацій від 100 до 500 мкг/мл культурального середовища клітин лише в присутності суміші S9 (Hoechst 1988b).

4-хлорбензотрихлорид призводить до CA in vitro в клітинах китайського хом'яка (інших деталей немає; JETOC 1992).

5.7 Канцерогенність

22 самкам мишей ICR - SCL наносили 5 мкл 4 - хлорбензотрихлориду, розчиненого в бензолі, на поголену шкіру над лопаткою протягом 2 днів на тиждень протягом 30 тижнів (немає більш детальної інформації про те, як проводився експеримент). Через 9 місяців після початку експерименту тварин забивали та гистологічно досліджували. Пухлини виявлені у 18/22 тварин (82%), злоякісні у 16 ​​тварин і доброякісні у 2. Вісім тварин були носіями множинних пухлин. Зокрема, було виявлено 12 плоскоклітинних карцином шкіри з метастазами в лімфатичні вузли пахвової западини, легені та пах, 2 саркоми шкіри, 2 папіломи шкіри, одна саркома легенів, 5 карцином стравоходу, 2 - лісомаху, одна - залозистого шлунку та одна тимома. У миші діагностували лейкоз. У тварин контрольної групи носіїв (бензол) пухлин не спостерігалося (Hoechst 1977). Пухлини, що виникли в шлунково-кишковому тракті, дозволяють припустити, що досліджувана речовина та бензол-носій одночасно потрапляли всередину, облизуючи оброблені ділянки шкіри, що не можна виключити через неадекватний опис експерименту.

В іншому дослідженні, самки мишей ICR - SCL отримували 0,05 шляхом зонду; 0,13; 0,32; 0,8 або 2 мкл 4-хлорбензотрихлориду на тварину, розчиненого в кунжутній олії, 2 дні на тиждень протягом 17,5 тижнів. Через 53 тижні більше 50% тварин у групі 0,8 мкл загинули, а в групі з найвищою дозою - через 20 тижнів. В інших тестових групах смертність 50% не досягалася. Вцілілих тварин приносили в жертву через 18 місяців після початку експерименту. Як доброякісні, так і злоякісні пухлини були виявлені у всіх дозових групах, кількість пухлин зростало із збільшенням дози досліджуваної речовини (табл. 4). Пухлини в лісомаху (плоскоклітинні карциноми, карциноми in situ, множинні папіломи) та в легенях (аденоми та аденокарциноми) мали місце у кожній групі (Fukuda et al. 1979).