ДОСЛІДЖЕННЯ НАРКОТИЧНИХ ВЗАЄМОДІЙ У МЕТАБОЛІЧНОМУ СИНДРОМІ Реферат докторської дисертації

ДОСЛІДЖЕННЯ НАРКОТИЧНИХ ВЗАЄМОДІЙ У МЕТАБОЛІЧНОМУ СИНДРОМІ Резюме докторської дисертації Науковий координатор проф. Доктор Олена Катєліна ЛУПУШОРУ Аспірантка Ана Роксана РУСУ (GĂNCEANU-РУСУ) Яссі 2019

метаболічному

ЗМІСТ СКОРОЧЕННЯ ВСТУП. 1 І. ЗАГАЛЬНІ ДАНІ. 1 I.1. Коротка історія. 1 I.2. Визначення метаболічного синдрому. 3 I.3. Поширеність метаболічного синдрому. 4 I.4. Фактори ризику метаболічного синдрому. 5 II. МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ І ЙОГО КОМПОНЕНТИ. 6 II.1. Компоненти метаболічного синдрому. 6 II.1.1. Інсулінорезистентність. 6 II.1.2. Дисліпідемічний синдром. 7 II.1.3. Гіпертонія. 8 II.2. Метаболічний синдром і функція печінки. 9 II.3. Метаболічний синдром і сечова кислота. 10 II.4. Метаболічний синдром та запальний синдром. 11 II.4.1. С-реактивний білок. 13 II.4.2. Інтерлейкіни. 13 II.4.3. Фактор некрозу пухлини-α. 16 II.4.4. Інгібітор активатора плазміногену. 16 II.4.5. Адипонектин. 17 II.4.6. Лептин. 17 II.4.7. Резистин. 18 II.4.8. Вісфатін. 18 II.4.9. Оментіна І. 18 II.4.10. Кортизол. 18 II.4.11. Вплив фізичних вправ на стрес/запалення при метаболічному синдромі. 19 i

II.5. Метаболічний синдром та серцево-судинний ризик. 20 II.6. Метаболічний синдром та окислювальний стрес. 22 II.7. Метаболічний синдром і протромботичний статус. 27 II.8. Метаболічний синдром та інсульт. 28 III. УПРАВЛІННЯ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ. 30 III.1. Оптимізація способу життя. 30 III.2. Фармакотерапія метаболічного синдрому. 33 III.3. Баріатрична хірургія. 40 IV. ОСОБИСТА ЧАСТИНА. 41 IV.1. Експериментальні дослідження. 41 IV.1.1. Мотивація дослідження. 41 IV.1.2. Мета дослідження. 41 IV.1.3. Завдання дослідження. 41 IV.1.4. Етика досліджень. 41 IV.1.5. Метод дослідження. 42 IV.1.5.1. Тест на вправу. 42 IV.1.5.2. Лабораторні обстеження. 43 IV.1.5.3. Оцінка окисного стресу. 44 IV.1.6. Статистичний аналіз даних. 45 IV.1.7. Результати. 45 IV.1.7.1. Аналіз компонентів окисного стресу та запального синдрому у щурів, що зазнали фізичного навантаження, у тесті навантаження. 45 IV.1.7.1.1. Оцінка здатності тварини протистояти фізичним навантаженням. 45 IV.1.7.1.2. Оцінка лабораторних досліджень. 52 ii

IV.1.7.1.3. Аналіз компонентів метаболічного синдрому. 58 IV.1.7.1.4. Оцінка функції печінки. 65 IV.1.7.2. Аналіз кореляції між компонентами окисного стресу та запальним синдромом із компонентами метаболічного синдрому у щурів, що зазнали фізичного стресу. 68 IV.2. Фармакоепідеміологічне дослідження. 89 IV.2.1. Мотивація дослідження. 89 IV.2.2. Мета дослідження. 89 IV.2.3. Завдання дослідження. 89 IV.2.4. Етика досліджень. 89 IV.2.5. Метод дослідження. 89 IV.2.6. Статистичний аналіз даних. 91 IV.2.7. Результати. 91 IV.2.7.1. Діагностичні критерії - компоненти метаболічного синдрому. 91 IV.2.7.1.1. Окружність живота. 91 IV.2.7.1.2. Рівень тригліцеридів у сироватці крові. 91 IV.2.7.1.3. Рівень ЛПВЩ-холестерину. 91 IV.2.7.1.4. Значення артеріального тиску. 92 IV.2.7.1.5. Рівень глюкози в сироватці крові. 92 IV.2.7.2. Епідеміологічні аспекти. 92 IV.2.7.2.1. Демографічні характеристики переоцінених пацієнтів. 92 IV.2.7.2.2. Еволюція досліджуваних параметрів у пацієнтів з метаболічним синдромом. 92 IV.2.7.2.3. Кардіометаболічний ризик. 93 IV.2.7.3. Зміни специфічних маркерів під час лікування метаболічного синдрому. 93 IV.2.7.4. Взаємодія з наркотиками та побічні ефекти. 98 iii

IV.2.7.4.1. Тест вибору значимості. 98 IV.2.7.4.2. Співвідношення між ліками та побічними ефектами. 98 IV.2.7.4.3. Вплив ліків на режим розладу ритму. 101 IV.2.7.4.4. Взаємодія ліків з ішемічною хворобою серця та неврологічними розладами. 102 IV.2.7.4.5. Розподіл клінічних проявів побічних ефектів. 103 IV.2.7.4.6. Зв’язок між симптомами побічних ефектів та іншими маркерами. 104 V. ДИСКУСІЇ. 105 VI. ВИСНОВКИ. 125 АСПЕКТИ ОРИГІНАЛЬНОСТІ ДОКТОРСЬКОЇ ТЕЗИ. 126 ПЕРСПЕКТИВИ, ВІДКРИТІ ДОКТОРСКОЮ ТЕЗОМ. 126 БІБЛІОГРАФІЯ. 127 Докторська дисертація включає 126 сторінок, 57 рисунків, 67 таблиць та 412 бібліографічних посилань. Для написання реферату було відібрано обмежену кількість рисунків, які не дають нумерації дисертації, а бібліографія є вибірковою. Ключові слова: метаболічний синдром, серцево-судинні захворювання, імуно-біохімічні маркери, медикаментозна терапія, побічні ефекти. iv

відповідно при застосуванні профілактичних заходів та зміні способу життя. РОЗДІЛ IV ОСОБИСТА ЧАСТИНА В експериментальних дослідженнях, проведених в рамках цієї докторської дисертації, ми хочемо отримати результати, які могли б відкрити перспективи кращої передбачуваності щодо контролю значень тиску в МС, які отримували асоціації між інгібіторами АПФ та НПЗЗ, а також гематологічних, біохімічних змін., імунологічний, на деяких маркерах окисного стресу та запалення у щурів РС, що зазнали стресу при фізичному навантаженні. Отримані результати можуть принести корисну інформацію, яка повинна забезпечити можливість оптимізації існуючих схем лікування. ЗАДАЧІ ДОКТОРИЧНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ Загальна мета дослідження Невідповідність існуючих у літературі даних про фармакодинамічні ефекти асоціацій інгібіторів АПФ з НПЗЗ на лабораторних тваринах призвела до вивчення впливу таких асоціацій на артеріальний тиск, біохімічний, імунологічний статус та окислювальний стрес. з експериментально індукованою РС, підданою стресу. 2

Конкретні цілі Конкретними цілями, запропонованими для досягнення загальної мети цього експериментального дослідження, були наступні: експериментальне дослідження впливу комбінації еналаприлу з індометацином, кетопрофеном або німесулід на показники артеріального тиску у щурів з РС, індукованою холестерином; оцінка впливу комбінації еналаприлу з індометацином, кетопрофеном або німесулід на гематологічний профіль (лейкоцитарну формулу), біохімічний (холестерин, ліпідний профіль, кортизол), імунологічний (здатність фагоцитозу нейтрофільних поліморфно-ядерних клітин у периферичній крові), холестерин; експериментальне дослідження впливу комбінації еналаприлу з індометацином, кетопрофеном або німесулід на маркери запалення (інтерлейкіни: IL-1β, IL-6, TNF-α) та окислювальний стрес (супероксиддисмутаза, малоновий диальдегід, глутатіонпероксидаза) у щурів РС. дієта, індукована холестерином; експериментальне дослідження впливу комбінованого прийому еналаприлу з індометацином, кетопрофеном або німесулід на рухливу активність та здатність протистояти фізичним навантаженням у біговій доріжці (тест на примусовий рух) у щурів; 3

проведення та висвітлення змін у клініко-параклінічних дослідженнях у пацієнтів з метаболічним синдромом; оцінка кореляції між біохімічними маркерами та конкретними ліками у пацієнтів з діагнозом метаболічний синдром. МАТЕРІАЛ І МЕТОД Експериментальні дослідження Для експериментів використовували білих щурів Wistar (вагою від 150-200 г), які були розподілені рівномірно за статтю, що надходили з біобази Університету медицини та фармації Григоре Т. Попа, Яссі. Щоб викликати дисліпідемію, усіх тварин вводили в їжу холестерином (0,2 г/кг маси тіла/добу, 4 тижні). Тварин розподіляли по 9 групах (по 6 щурів у кожній) і отримували такі речовини, в одній дозі, внутрішньочеревно, згідно з наступним протоколом: Лот М1 (контроль 1): фізіологічний розчин - 0,5 мл/100 г тіла; Лот М2 (контроль2): дієта на холестерині Лот ЕНП: Еналаприл 1 мг/кг маси тіла/добу; Партія IND: індометацин 1 мг/кг маси тіла/добу; Партія KET: кетопрофен 3 мг/кг маси тіла/добу; Партія НМС: німесулід 1,5 мг/кг маси тіла/добу; Лот ENP + IND: Еналаприл 1 мг/кг маси тіла/добу + Індометацин 1 мг/кг маси тіла/добу; Партія ENP + KET: еналаприл 1 мг/кг маси тіла/добу + кетопрофен 3 мг/кг маси тіла/добу; Партія ENP + НМС: Еналаприл 1 мг/кг маси тіла/добу + Німесулід 1,5 мг/кг маси тіла/добу. 4

холестерин протягом періоду часу, в якому ми проводили експерименти; Лікування еналаприлом посилювало опорно-рухову поведінку та підвищувало стійкість до фізичних навантажень та захисний вплив на окислювальний стрес у щурів, що зазнали вимушених фізичних навантажень у тесті на біговій доріжці; введення індометацину, кетопрофену та німесуліду призвело до зменшення стійкості лабораторних тварин до фізичних навантажень під час випробування примусового пересування, причому найбільш підкреслені ефекти спрацьовував індометацин; комбінація еналаприлу з індометацином, кетопрофеном та німесулідом, відповідно, трохи покращила стійкість тварин до навантажень порівняно з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів як єдиного ліки; НПЗЗ зменшували антигіпертензивний ефект еналаприлу, зменшуючи стійкість лабораторних тварин до примусових фізичних навантажень; у гіпертоніків спостерігається наявність запального та прокоагулянтного статусу, а також підвищений рівень сечової кислоти, що означає підвищений ризик серцево-судинних захворювань; лікування статинами зменшувало запальні процеси, пов’язані з пацієнтами з метаболічним синдромом; 17

застосування Телмісартану помірно знижувало рівень сечової кислоти у плазмі крові у пацієнтів, які брали участь у дослідженні; Терапія периндоприлом знижувала рівень С-реактивного білка в сироватці крові у пацієнтів з метаболічним синдромом; Ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах, а також клопідогрель викликали зниження високого рівня цукру в крові у пацієнтів з метаболічним синдромом; лікування інгібіторами АПФ, БРА та статинами не викликало неврологічних побічних ефектів або специфічних клінічних проявів ішемії коронарних судин; зв'язок між бета-адреноблокаторами та статинами супроводжувався змінами ішемії міокарда, а використання антитромбоцитарних препаратів викликало появу неврологічних проявів. 18

ВИБОРНА БІБЛІОГРАФІЯ 1. Aldaham S, Foote JA, Chow H-HS, Hakim IA. Вплив статусу куріння на маркери запалення в рандомізованому дослідженні нинішніх та колишніх любителів курців. Int J Inflam 2015; 2015: 439396. 2. Американська діабетична асоціація. Стандарти медичної допомоги при діабеті 2017. Догляд за діабетом 2017; 40 (додаток 1): S1 S2. 3. Аріважахан А, Бейрі Л.К., Наяк В., Кундер С.К. Дослідження для оцінки терапевтичного ефекту еналаприлу на індукований оланзапіном метаболічний синдром у щурів вістар. J Clin Diagn Res. 2017 р .; 11 (2): FF01-FF06. 4. Barron AJ, Zaman N, Cole GD et al. Систематичний огляд справжніх та помилкових побічних ефектів бета-адреноблокаторів при серцевій недостатності з використанням контролю плацебо: Рекомендації щодо інформації про пацієнта. Int J Cardiol 2013; 168 (4): 3572-3579. 5. Гармата CP, Cannon PJ. Фізіологія. Інгібітори ЦОГ-2 та серцево-судинний ризик. Наука 2012; 336 (6087): 1386-1387. 6. Серит Л. Фібриноген та атеросклероз. Arq Bras Cardiol 2017; 108 (2): 189-190. 7. Cho S, Namkoong K, Shin M et al. Серцево-судинні захисні ефекти та клінічне застосування ресвератролу. J Med Food 2017; 20 (4): 323-334. 8. Dupas J, Feray A, Goanvec C et al. Метаболічний синдром та гіпертонія внаслідок збагаченої фруктозою дієти у щурів вістар. BioMed Res Int 2017; doi: 10.1155/2017/2494067. 19

опитування в Малайзії. PLoS One 2012; 7 (9): e46365. 18. Рубіо-Руїс М.Є., Дель Валле-Мондрагон Л., Кастрехон-Теллес V та ін. Ангіотензин II та 17 під час старіння у щурів з метаболічним синдромом. Експресія рецепторів AT1, AT2 та Mas в жировій тканині живота білого кольору. Пептиди 2014; 57: 101 108. 19. Санду Р.Є., Узоні А, Коман С, Попа-Вагнер А. Церебральна ішемія у літніх людей. Обмежена протизапальна ефективність лікування індометацином. Rom J Morphol Embryol 2015; 56: 1111-1117. 20. Trofin F-P, Ciobica A, Cojocaru D et al. Підвищений статус окисного стресу в сироватці щурів після п’ятихвилинних вправ на біговій доріжці. Cent Eur J Med 2014; 9 (5): 722-728. 21. Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C et al. Метаболічний синдром, сечова кислота в сироватці крові та нирковий ризик у пацієнтів з T2D. PLoS One 2017; 12 (4): e0176058. 21