Дослідження протеомів - нова надія на склеродермію

Звіт з ІІІ Міжнародного форуму склеродермії (частина 6)

Третій Міжнародний форум із системної склеродермії, мабуть, найважливіший міжнародний конгрес зі склеродермії, відбувся з 28.2. до 1.3.2009р. Після Греції (2007) та Франції (2008), цього разу господарем була Швейцарія. Понад 600 фахівців із склеродермії з 48 країн світу зустрілися, щоб обговорити нові концепції діагностики та лікування склеродермії.

Незважаючи на великі світові дослідження та численні окремі висновки, основний розлад склеродермії досі не розгаданий. Наприклад, досі незрозуміло, чи є основний дефект при склеродермії в ділянці дрібних судин (васкулопатія) чи в розладі імунної системи (аутоімунне захворювання). Безперечно, що в подальшому перебігу відбуватиметься патогенне збільшення та відкладення колагенової сполучної тканини. Крім шкіри, численні інші органи можуть захворіти із загрозою відмови легенів, серця, нирок або кишечника.

Системна склеродермія має найвищу смертність серед усіх ревматологічних захворювань. Наприклад, рівень виживання при дифузній формі склеродермії гірший, ніж при запущеному раку молочної залози. Зрештою, прогноз ускладнення нирками склеродермії, гострого ниркового кризу, суттєво покращився в останні роки завдяки ранньому застосуванню інгібіторів АПФ. Частка ниркової недостатності, яка раніше була основною причиною смерті при склеродермії, впала з 60% до 6% після введення інгібіторів АПФ.

Іншим прикладом цілеспрямованої терапії склеродермії, що покращує прогноз, є введення антагоністів рецепторів ендотеліну. Ендогенний пептидний гормон ендотелін є дуже потужним судинозвужувальним засобом, який діє на ендотеліальні клітини кровоносних судин і заважає кровотоку, звужуючи просвіт. Якщо уражені легеневі судини, існує ризик розвитку легеневої гіпертензії з правою серцевою недостатністю. Сьогодні легенева гіпертензія, разом із легеневим фіброзом, є найпоширенішою причиною смерті від склеродермії.

Лише недавно вдалося заблокувати судинозвужувальну дію ендотеліну новими речовинами, такими як бозентан, на рецептор клітин-мішеней і тим самим ефективно лікувати небезпечну легеневу артеріальну гіпертензію. Ці терапевтичні успіхи при склеродермії є значними та спонукають до надії на можливість краще контролювати склеродермію за допомогою ліків у майбутньому. Вони є результатом багаторічних фундаментальних та фармакотерапевтичних досліджень.

Для того, щоб досягти прогресу набагато швидше, ніж раніше в майбутньому, нещодавно з’явилася нова галузь досліджень - дослідження протеомів. Це розуміється як "блочний" аналіз, який можливий завдяки поєднанню мас-спектрометрії та біоінформатики, і який пов'язаний з обчислювальною потужністю нових суперкомп'ютерів, усіх білкових молекул тканин та органів, що беруть участь у певному захворюванні. Це дає профіль певного захворювання на рівні Білкові молекули У майбутньому кожен окремий білок, який слід прочитати, більше не повинен буде копітко ідентифікуватися та очищатися біохімічно.

Оскільки у людини кожен ген може "кодувати" від однієї до кількох сотень ізоформ білка, з яких лише декілька, окремі або відсутні, є важливими для обстеження хвороби, загальне дослідження всіх білків, які якісно та кількісно змінені порівняно зі здоровими особами, є важливим етапом у Очікується, що дослідження протеомів принесуть користь не лише пацієнтам із хронічними запальними захворюваннями, такими як склеродермія, а й пацієнтам із злоякісними пухлинами.

У шкірі склеродермії кілька нових, ймовірно важливих для захворювання білків, тепер можна ідентифікувати як біомаркери, наприклад попередники SIF-1, SIF-3 та CSF, які не експресуються в шкірі нефрогенного фіброзу або в шкірі здорових людей контролю. Крім того, можна було ідентифікувати нову підгрупу пацієнтів із Scl 70-позитивною склеродермією на основі картографування білка, чий протеом дуже схожий на обмежену обмежену склеродермію. Подальші нові результати досліджень протеомів при склеродермії, швидше за все, відбудуться найближчим часом.

Частина 5 Ускладнення травлення при системній склеродермії є загальним явищем і часто важко піддається лікуванню

2 з 3 пацієнтів із системною склеродермією страждають на ураження стравоходу, кожного 4-го на ураження шлунка та кожного 5-го на ураження кишечника. Порушення роботи травного тракту є одними з найпоширеніших ускладнень склеродермії і надзвичайно напружують постраждалих. Зворотний потік кислоти в стравохід, відчуття ситості після їжі, гази, запор або діарея - загальні симптоми, які можуть відрізнятися. Нетримання калу часто є табу і має великий вплив на якість життя постраждалих.

Ускладнення загрожують виразками та стриктурами, кровотечами, субілеусом та клубовою кишкою. У крайніх випадках прийом їжі може повністю провалитися (мальабсорбція), що вимагає постійного штучного вигодовування. Рефлюкс-езофагіт при склеродермії часто протікає безсимптомно, що збільшує ризик ігнорування високоякісної метаплазії слизової оболонки, так званого стравоходу Барретта, і, отже, майбутньої злоякісної дегенерації. Ще одним ускладненням рефлюкс-езофагіту є збільшення інтерстиціального легеневого фіброзу, однієї з основних причин смерті від склеродермії.

Проблеми з травленням при склеродермії вже починаються з різноманітних змін в області рота через обмеження відкривання рота, рухливість язика та утворення слини. Складна гігієна порожнини рота збільшує ризик карієсу, захворювань пародонту та передчасної втрати зубів. Важкий транспорт їжі триває по всьому травному тракту і може призвести до посиленого газоутворення бактеріями через тривалий час проходження кишечника.

При пневматозі cystoides intestinalis (PCI) бульбашки повітря накопичуються в стінці кишечника, що може призвести до пневмоперитонеуму при розриві. Перфорація кишечника загрожує фіброзом слизової мускулатури та серозної оболонки. Гепатобіліарна недостатність є результатом первинного біліарного цирозу або обмеження ферментативних показників підшлункової залози.

Незважаючи на різноманітні ускладнення склеродермії шлунково-кишкового тракту, патогенез цих розладів майже не досліджений і в основному є спекулятивним. Обговорюються порушення кровообігу та розлади вегетативної нервової системи. Потрібні регулярні, наприклад, щорічні обстеження, щоб на ранній стадії виявити майбутні ускладнення травного тракту при склеродермії. Для цього доступні методи рентгенологічного, ендоскопічного та сцинтиграфічного дослідження, а також манометрія, рН-метрія та черезшкірна електрографія.

Окрім лікування рефлюкс-езофагіту інгібіторами протонної помпи, лікування шлунково-кишкових розладів склеродермії є незадовільним: рекомендуються прокінетики та антибіотики та дієта. Транскутанна електростимуляція та вправи на тазове дно можуть допомогти при нетриманні калу. Оклюзія, що насувається, часто вимагає хірургічного втручання.

Важливий регулярний скринінг, включаючи гастроентерологів та стоматологів.

Частина 4 Залучення серця до системної склеродермії - часте, небезпечне і часто виявлене пізно

Системна склеродермія може пошкодити серце різними шляхами: через фіброз міокарда, через місцеву ішемію та мікроінфаркти, як кардіоміопатія, через серцеві аритмії або як частину перикардиту. Можливими наслідками є систолічна та діастолічна дисфункція та застійна серцева недостатність.

При аутопсійних обстеженнях більше 80% хворих на склеродермію мали зміни в серці. У великому італійському когортному дослідженні, в якому брали участь більше 1000 хворих на склеродермію, 36% усіх смертей можна було безпосередньо віднести до ураження серця.

В даний час передбачається, що у 20% - 25% пацієнтів із системною склеродермією розвивається симптоматичне ураження серця, незалежно від наслідків ниркового кризу або легеневої артеріальної гіпертензії. Це може статися на початку перебігу захворювання і суттєво погіршує прогноз захворювання.

Тому необхідно раннє виявлення серцевої участі у склеродермії. Для цього, крім регулярних планових обстежень, таких як артеріальний тиск та ЕКГ, залежно від відповідного питання, пропонуються наступні методи обстеження.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) серця
· Вимірювання запасу коронарного потоку за допомогою доплерівської ехокардіографії
· Серцево-легеневий стрес-тест
· Катетеризація лівого та правого серця
· Визначення біомаркеру NT-pro BNP у сироватці крові

Частина 3 Залучення м’язів при склеродермії - також подумайте про серцевий м’яз!

Окрім ураження шкіри, участь м’язів і суглобів у системній склеродермії (SSc) відіграє важливу роль у обмеженні рухливості в роботі та повсякденному житті, а отже, і в якості життя постраждалих.

Ураження м’язів виявляється приблизно у 80% хворих на склеродермію або як міопатія без ознак запалення, або рідше як справжній міозит. Пацієнти з дифузним SSc страждають частіше, ніж пацієнти з обмеженим SSc. Першими ознаками є слабкі м’язи в області надпліччя/плеча та/або області стегна/стегна. Важливо, щоб приблизно у 10% уражених одночасно розвивалося ураження серцевого м'яза, що пов'язано з гіршим прогнозом захворювання.

На додаток до збільшення рівня креатинкінази (КК) у сироватці крові, при біопсії м’язів можна виявити запалення м’язів. Збільшення антитіл проти ПМ/Scl у сироватці крові є ще одним компонентом діагнозу. Слід також подумати про синдром перекриття склеродермії-поліміозиту та про більш рідкісний антисинтетазний синдром із виявленням антитіл до аміноацил-тРНК-синтетази в сироватці крові уражених.

У разі ураження запальних м’язів спочатку необхідна терапія імунодепресантами; у разі незапальної міопатії - дозована реабілітація з метою підтримання існуючої м’язової сили та протидії загрозі атрофії м’язів.

Частина 2 Рекомендації щодо комбінованої терапії підвищеного тиску в легеневій артерії (ЛАГ) при склеродермії

Через агресивний перебіг і все ще поганий прогноз ПАГ при склеродермії висуваються дві вимоги: 1. Рання діагностика ПАУ на клінічній стадії NYHA II (див. Частину 1 цього звіту) 2. Рання розпочата терапія ПАГ на етапі NYHA II.

У дослідженнях BREATHE 1 і BREATHE 2 можна було продемонструвати в перехресному дизайні, що відстрочене вживання бозентану порівняно з плацебо призводить до гірших результатів при ПАГ. Дослідження RANLY підтвердило цю тенденцію. Якщо постраждалі вже реєструвались на стадії NYHA II і лікували бозентаном, відбулося значне покращення параметрів 6-MWT та легеневого судинного опору (PVR) порівняно з терапією, яка розпочалася лише на стадіях NYHA III та NYHA IV.

Незважаючи на ці вдосконалення, не завжди можливо задовільно лікувати ПАГ склеродермії монотерапією, наприклад, антагоністом рецептора ендотеліну. Антагоністи рецепторів ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази-5 та аналоги простацикліну підходять для комбінованого лікування. В даний час найбільший досвід має комбінована терапія бозентаном та силденафілом.

Подальшими комбінованими методами терапії, що вивчались у дослідженнях, є: бозентан плюс ілопрост, бозентан плюс тадалафіл, бозентан плюс трепростеніл, силденафіл плюс епопростенол, силденафіл плюс трепростініл. Майбутнє покаже, яка із згаданих комбінованих терапій перевершує інші при лікуванні склеродермії ПАГ.

На основі численних досліджень (BREATHE 2, STEP, PACES, COMPASS 1, RANLY, PHIRST, TRIUMPH 1, FREEDOM C), вперше сформульовано критерії щодо того, коли повинен відбутися перехід від монотерапії до комбінованої терапії:

У пацієнтів із стадіями NYHA III та NYHA IV, якщо їм застосовувати монотерапію протягом 3-4 місяців

· Жодного регресу в NYHA II не було досягнуто
· Не було досягнуто від 400 до 500 м в 6 МВт
· Серцевий індекс (ДІ) не може бути нормалізований або.
· Легеневий судинний опір не можна зменшити на 30%.

У пацієнтів із стадією NYHA I та NYHA II, якщо застосовують монотерапію, протягом 3-4 місяців

· Відбулася зміна до нижчого класу NYHA
· Пішохідна відстань у 6 МВт погіршилася
· ІС погіршився

Частина 1 Нові рекомендації щодо вивчення участі легенів при склеродермії

Серцево-легеневі ускладнення є найпоширенішими причинами смерті при системній склеродермії (SSc) сьогодні. З причин смерті при системній склеродермії 25% припадає на легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ) з правою серцевою недостатністю, ще чверть - на інтерстиціальний фіброз легенів (ІЛД). Поєднання PAH та ILD з 3-річним часом виживання, залежно від обстежуваного, становить від 28% до 39% особливо несприятливим. Тому важливо виявити ураження легенів у склеродермії на ранній стадії, щоб швидко розпочати необхідну терапію.

Неінвазивні планові процедури обстеження включають ехографію серця (ультразвукове дослідження серця), дослідження легеневої функції з дифузією СО та комп’ютерну томографію легенів з високою роздільною здатністю (HRCT). Правий катетер серця доступний як інвазивна процедура.

Інтерстиціальний фіброз легенів виявляється у 53% пацієнтів з дифузною системною склеродермією (dSSc) та у 35% пацієнтів з обмеженою системною склеродермією (lSSC). ПАУ можна виявити у 22% пацієнтів з dSSc та у 21% пацієнтів з lSSc.

Сьогодні для пацієнтів з дифузним SSc рекомендується проводити щомісячне обстеження легенів (функція легенів з дифузією СО та плюс УЗД серця) для пацієнтів з дифузним SSc протягом перших 3 років після постановки діагнозу, а також щорічний HR-CT легенів. Пацієнтів з обмеженим рівнем SSc слід регулярно перевіряти на наявність ПАГ кожні 12 місяців, починаючи з 5-го року після діагностики. Сьогодні метою є виявлення пацієнтів ІІ класу NYHA, тобто реєстрація пацієнтів, у яких симптоми розвиваються лише тоді, коли вони піддаються більшим фізичним навантаженням.

Систолічний тиск у легеневій артерії (sPAP) у серцевому ехо> 40 мм рт. Ст. І DLCO 50 мм рт. Ст. Є підозрілими на наявність ПАУ.

Критерії для обстеження за допомогою катетера правого серця в SSc сьогодні:

Трикуспідальний градієнт (TG) у серцевому ехо> 3 м/с або
DLCO 80% у функції легенів або
TG> 2,5 м/с плюс 20% падіння DLCO або
Новий початок задишки або
Ще одне нове захворювання серця, яке з’явилося

Випробування та дослідження групи склеродермії EULAR (EUSTAR)

Німецька мережа
для системності
Склеродермія

Центр реабілітації Рейнфельден
Саліненштрассе 98
CH-4310 Райнфельден
Телефон +41 61 836 5235
Факс +41 61 836 5353