Дуже рідкісна лейкодистрофія для лікування Інсерм - Від науки до здоров’я

В рамках міжнародної співпраці паризька команда * змогла спостерігати дуже рідкісне генетичне захворювання, визначити відповідальний ген і навіть ліки - вже дозволені в інших захворюваннях людини - ефективні на тваринній моделі. Тепер залишається йти до Людини.

лейкодистрофія

Лейкодистрофії - це група генетичних захворювань, що вражають «білу речовину» мозку. Останній по суті містить мієлінові оболонки, що оточують розширення нейронів (аксонів). Особливо багатий ліпідами, мієлін необхідний для проведення нервового сигналу. "Більше 20 років ми проводимо перепис цих пацієнтів та їх сімей, щоб виявити генетичні відхилення, що виникають, і спробувати зрозуміти механізми їх захворювання", - пояснює Оділ Беспфлюг-Тангуї, яка координує "Лейкофранс", довідковий центр з питань рідкісних захворювань. лейкодистрофії та лейкоенцефалопатії.

У чотирьох пацієнтів з трьох французьких сімей команда виявила аномальну версію гена DEGS1. Дуже сильно експресується в центральній нервовій системі, DEGS1 дає можливість виробляти фермент, який перетворює дигідроцерамід (DhCer) в церамід (Cer). Однак кераміди є ключовими молекулами в синтезі ліпідів, зокрема складових мієліну. Однак виявлені генетичні відхилення у DEGS1 були здійснені пацієнтами із симптомами різного ступеня тяжкості, що залишає сумніви щодо ролі цього гена у захворюванні. "Потім ми зв'язалися з нашими колегами в Барселоні, з якими ми регулярно співпрацюємо в контексті нашої роботи над лейкодистрофіями: вони сказали нам, що також виявили пацієнта з мутацією цього гена", - згадує дослідник. Тому настав час проконсультуватися з міжнародними платформами обміну даними, перерахувавши зміни людського геному, що спостерігаються у пацієнтів з рідкісними захворюваннями. Таким чином, команда змогла виявити 14 додаткових пацієнтів з аномаліями DEGS1, про які повідомили 8 команд по всьому світу (у Франції, Англії, США, Канаді, Єгипті та Ірані).

Порушення розвитку мієліну (гіпомієлінізуюча лейкодистрофія), відповідальне за швидкість захворювання (початок до 2 років), було виявлено у всіх пацієнтів, але з різним ступенем тяжкості. Це сильно погіршує ріст ваги, зросту та окружності голови. Це призводить до смерті пацієнта в найважчих випадках або до рухових вад (неможлива самостійна ходьба) та інтелектуальних вад у повільних формах.

Лікувальна доріжка

Аналіз ліпідів, виділених з клітин шкіри (фібробластів) або м'язів у чотирьох французьких пацієнтів, показав накопичення DhCer на шкоду кераміду. Цей дисбаланс DhCer/Cer є причиною захворювання? Щоб з’ясувати це, іспанські дослідники розробили тваринну модель даніо, в якій експресія DEGS1 була заблокована. Результат: личинки демонструють однаковий дисбаланс DhCEr/Cer, мають рухові розлади, схожі на хворі, і втратили більшість клітин, відповідальних за синтез мієліну в центральній нервовій системі, олігодендроцити.

Навіть якщо фізіопатологічний механізм ще далекий від розшифровки, чому б у існуючій фармакопеї не шукати молекулу, яка запобігає накопиченню DhCer? "Ми швидко знайшли хорошого кандидата, Фінголімод®, якого ми добре знаємо, оскільки ми використовуємо його проти розсіяного склерозу, в тому числі у дітей", - повідомляє Оділ Беспфлюг-Тангуї. І насправді, лікування даніо рингом Fingolimod® відновлює їх плавучу здатність, зменшує співвідношення DhCer/Cer та збільшує кількість олігодендроцитів.

Таким чином, команда змогла ідентифікувати біохімічний маркер захворювання (співвідношення DhCer/Cer) і знайти молекулу, яка діє на симптоми на тваринній моделі захворювання. "Це не обов'язково означає, що цей препарат буде ефективним для людини, але оскільки це молекула, яка вже відома і використовується, ми можемо швидше розглянути клінічні тести, наприклад, в режимі тимчасової рекомендації до застосування., робиться для інших молекул у контексті рідкісних хвороб ", - підрахує дослідник.

Примітки
* Інсерм-блок 1141/Паризький університет Дідро, Нейропротекція мозку, що розвивається (PROTECT), Команда генетиків мозку