-ЕКСПРЕСІЯ-інформація спадкова
Текст -ЕКСПРЕСІЯ-ІНФОРМАЦІЯ-СПАДЩИНА
Мендель (1865) першим зрозумів існування спадкових факторів (згодом названих генами), що визначають формування спадкових фенотипових ознак. Афоризм "рід одного характеру домінував у класичній генетиці, поки не було встановлено, що гени складаються з ДНК, а молекулярним субстратом будь-якого характеру є структурний білок або фермент. Класичне поняття" рід персонажів "став" геном (ДНК) " білок ", постулюючи, що спадкова інформація, що міститься в ДНК, виражається синтезом конкретних білків, що лежать в основі характерів. Цей процес, який в основному представляє функцію гена, точно координується і регулюється стосовно програми онтогенетичного розвитку його організму. до його потреб у певних обмінних умовах, нав'язаних навколишнім середовищем.
А. КЛАСИЧНА КОНЦЕПЦІЯ ПРО ФУНКЦІЮ ГЕНУ 1. ГЕНОВА ОДИНИЦЯ ФУНКЦІЇ І МУТАЦІЇ.
Співвідношення "один рід один персонаж" є основною аксіомою класичної генетики. Цю "догму" можна продемонструвати, вивчаючи мутації: зміна гена призведе до спадкової зміни характеру, що визначається геном. Прикладів численні та добре відомі. Нагадаємо, що на Х-хромосомі є ген, який визначає наявність пігменту меланіну в райдужній оболонці та сітківці ока; його мутація призводить до відсутності меланіну та очного альбінізму.
Або занадто парадоксально на перший погляд, мутація «розвиває» існування нормального гена і дає інформацію про спосіб його дії та передачі. Генетик залежить від появи мутацій, щоб "навчитися" виробляти і передавати нормальний характер. Тому назву нормального гена часто вносили за допомогою абревіатури ефекту мутантного гена (названої англійською мовою) та назви локусу на 2-3 літери після першої виявленої мутації1. Наприклад:
- CF "муковісцидозу" (або муковісцидозу); - FH "сімейної гіперхолестеринемії"; - ФКУ "фенілкетонурія"; - NF1 "неврифіброматозу" типу I; при полікістозі нирок ген, який зазвичай ідентифікується за допомогою мутації, іноді називають геном "слбатичного типу",
підкреслити "стандартну" форму, під якою вона зазвичай зустрічається в природі), вона позначається знаком + після назви фенотипового ефекту мутації; Залежно від способу передачі домінантні гени пишуться з великої літери, а рецесивні - малими літерами. В даний час дії «розшифровки» геному людини вимагали використання унікальної (міжнародної) термінології та номенклатури генів (яку можна знайти в «GENATLAS», доступній в Інтернеті за адресою http://www.infobiogen.fr).
Наприклад, у дрозофіли локус нормального (слбатичного типу) гена, який використовував колір червоних очей, називали «білим» (скорочено w +), оскільки перший описаний мутант продукує білі очі.
ВИРАЖЕННЯ Спадкової інформації (ФУНКЦІЯ ГЕНУ)
Можна зробити висновок, що в усіх класичних генетичних дослідженнях ми починаємо від характеру до гена, і ген вважався одиницею функції та мутації. Відношення "рід характеру", яке по суті відображає відношення "фенотип генотипу" (див. Розділ 1.B.3), є набагато складнішим, оскільки: разом із символами "монофакторний" або моногенний, що виробляються однією парою генів
алелі, є численні полігенні або «багатофакторні» ознаки, що визначаються дією декількох неядерних генів і під впливом факторів навколишнього середовища; зазвичай моногенні ознаки є якісними, а полігенні/багатофакторні - кількісними;
У деяких випадках жанр може мати кілька ефектів і може визначати кілька персонажів; це явище називається плейотропією; В інших випадках два або більше генів беруть участь у розвитку персонажа;
є численні взаємодії алелів, неалелів та навколишнього середовища - які впливають на дію гена, час або тип клітини, в якій ген експресується;
мутації різних генів можуть бути фенотипово однаковими або подібними; це явище називається генетичною неоднорідністю.
Деякі складні фенотипові ознаки, нормальні чи аномальні, утворюються під дією декількох негенів (розташованих у різних місцях), що мають кількісні, малі та адитивні (кумулятивні) ефекти. Це явище називається полігенезом. У цьому випадку очевидним є "відхилення" від правила "жанр-персонаж", оскільки кожен жанр визначає частину персонажа. Кількість генів, що беруть участь у розвитку характеру, невідома; вона різниться у різних людей, і тому розподіл цього характеру в популяції буде відповідати нормальній, гауссовій кривій (безперервний розподіл). Рисунок 4.1 показує два нормальних символи - талію та систолічний артеріальний тиск, які показують, у невибраної популяції, безперервний розподіл.
Слід підкреслити дві основні характеристики полігенезу: гени, що продукують характер, діють незалежно один від одного; між ними немає
домінантно-рецесивні або епістаксисні відносини; на експресію фенотипових генів часто можуть впливати фактори навколишнього середовища; оскільки
символи, що утворюються в результаті спільної дії кількох генетичних факторів та негенетичних факторів, зазвичай називаються багатофакторними. Цей термін є ширшим і не повинен ототожнюватися з полігенним; воно має більш обмежувальне значення і не включає екологічну складову.
Нормальні (талія, кров'яний тиск, колір шкіри, інтелект тощо) або аномальні (багато загальних захворювань, поодинокі вроджені вади розвитку, деякі форми раку тощо) є загальними і будуть детально розглянуті в розділі. виразний. Однак тут ми наголосимо на тому, що у цих багатофакторних ознаках генетичний компонент часто представлений невеликою кількістю генів, які мають кілька алельних варіантів у популяції (деякі з них мають значні якісні ефекти); У цьому випадку мова йде про олігогенність.
Плейотропія (або поліфенія) визначається явищем, при якому окремий ген (домінантний) або пара генів (рецесивний) надають різні фенотипічні ефекти в декількох системах та функціях органів. У клінічній генетиці є численні випадки плейотропії, які представляють різні синдроми2. Хорошим прикладом є синдром Марфана (див. Також вставку 4.1). Він характеризується трьома категоріями ознак:
Синдром означає сукупність ознак/симптомів, що визначають певну клінічну сутність або певний патогенний механізм.
зміни скелета: довгі кінцівки, довгі та тонкі пальці (арахнодактилія), гіперлаксація суглобів (що часто спричиняє вивихи), деформації хребта (кіфоз, сколіоз) або грудини (pectus carinatus або excavatum) тощо;
очні зміни: підвивих/ектопія кришталика, короткозорість або сильна далекозорість, мегалокорнея тощо;
серцево-судинні зміни: аневризми (розширення) аорти, пролапс мітрального клапана та ін.
Визначення: Аутосомне домінуюче захворювання сполучної тканини, яке має різну вираженість і проявляється у вигляді очних, суглобових та серцево-судинних порушень.
Захворюваність: 1/10 000, без географічної чи етнічної пристрасті Клінічні прояви: Захворювання проявляється відхиленнями у трьох основних системах: скелетній, очній,
серцево-судинна; шкірні, легеневі та дуральні розлади зустрічаються рідше. До аномалій скелета відносяться: непропорційно висока талія (через кінцівки), арахнодактилія, деформації грудини, сколіоз, в’ялість і гіпермобільність суглобів. Очні аномалії - це короткозорість, підвивих кришталика, плоска рогівка, гіпоплазія райдужної оболонки. До вад серцево-судинної системи належать: пролапс мітрального клапана, аортальна недостатність, розширення та розрив висхідної аорти.
Багато ознак синдрому Марфана розвиваються з віком Патогенез: при синдромі Марфана це відбувається через мутацію гена FBN1 - зміна
будова сполучної тканини, що пояснює її клінічні прояви. Ген FBN1 кодує фібрилін 1, позаклітинний глікопротеїн, який утворює мікрофібрили в структурі сполучної тканини. Мутації FBN1 дуже різноманітні і викликають захворювання через негативне домінантне явище (у гетерозигот модифікований фібрилін, що продукується геном А, пригнічує утворення мікрофібрил у гені, що кодує нормальний фібрилін). Близько 20% випадків викликані новими мутаціями. Цікаво, що деякі мутації викликають синдроми, не пов’язані із синдромом Марфана: сімейна арахнодактилія, фенотип MASS (з мітральної, аортової, скелетної, шкірної), кристалічна ектопія AD.
Генетичний: Ген FBN1 розташований на 15q15 і передається аутосомно-домінантно. Пацієнти мають 50% ризик мати дитину з синдромом Марфана.
Діагноз: Для підтвердження діагнозу синдрому Марфана необхідно відповідати таким умовам: Індекс випадку: основні критерії принаймні двох різних систем та участь третьої; Члени сім'ї: наявність головного критерію та позитивна сімейна історія
Пренатальна діагностика, скринінг новонароджених: можливий у випадках високого ризику, шляхом аналізу мутацій або подальших досліджень. Він не використовується широко.
Прогноз: зарезервовано через пошкодження серцево-судинної системи. Лікування: медичне (бета-адреноблокатори, для уповільнення прогресування розширення аорти; профілактика
з антибіотиками, для профілактики ендокардиту) та хірургічно при серцево-судинних та кістково-суглобових ускладненнях.
Усі фенотипові зміни синдрому Марфана є результатом мутації одного гена, яка передається аутосомно домінантно. Мабуть, у цьому випадку є відхилення від правила "одна стать один персонаж", але пояснення множинних ефектів, викликаних однією статтю, (на сьогодні) просте: генна мутація викликає дефект у первинній структурі фібриліну, головного компонента сполучної тканини. Маніфа