Ендокринологія. Лікування пролактиноми: що нового у 2010 році?
резюме
Загальні
Аденоми пролактину або пролактиноми - найпоширеніші пухлини гіпофіза. Вони складають приблизно 40% аденоми гіпофіза, і їх патогенез недостатньо вивчений. Поширеність пролактиноми серед загальної популяції становить від 10 до 50/100 000 з явним переважанням жінок.
Надлишок пролактину призводить до гіпогонадотропного гіпогонадизму, пригнічуючи гіпоталамічний GnRH як у чоловіків, так і у жінок. У жінок в симптоматиці, як правило, переважає поєднання аменореї та галактореї, які часто маскуються при припиненні оральної контрацепції. У чоловіків основними симптомами є еректильна дисфункція, зниження лібідо, а згодом і зниження росту волосся, тоді як гінекомастія та галакторея зустрічаються рідше. 1,2 Зниження мінеральної щільності кісток виявляється також у обох статей, що пов’язано з гіпогонадизмом.
Розрізняють мікропролактиноми (пухлини 250 мкг/л. На додаток до ознак та симптомів гіпогонадизму, пацієнти, які страждають на макропролактиному, можуть мати клінічні прояви, пов'язані з розмірами пухлини, такі як головний біль або порушення зору (геміанопсія). компресія зорового хіазму). Також може бути виявлена гіпофізарна недостатність, відмінна від гіпогонадизму.
Лікування пролактиноми
Не всі пролактиноми слід регулярно лікувати (табл. 1). Дійсно, ризик зростання мікропролактиноми є низьким (близько 5%), моніторинг рівня пролактину (± МРТ) може бути виправданим, особливо у випадку безсимптомної мікропролактиноми або у жінки без бажання. Вагітність, що приймає таблетки.
Показання для лікування пролактиноми
Мета лікування однакова, будь то мікропролактинома або макропролактинома. Він спрямований на отримання нормальних рівнів пролактину (для відновлення гонадотропної осі) та зменшення маси пухлини, зокрема у випадку макропролактиноми, щоб зменшити будь-які порушення зору та зберегти або відновити залишкову функцію гіпофіза.
Агоністи дофаміну (бромокриптин, каберголін, хінаголід) є методом вибору. Вони пригнічують секрецію пролактину і зменшують пухлинну масу в різних пропорціях (рис. 1). Каберголін є найбільш широко використовуваною молекулою. Період напіввиведення тривалий і вимагає лише однієї-двох доз на тиждень (зазвичай 0,5-2 мг/тиждень). Його використання дозволяє нормалізувати рівень пролактину у 75-90% випадків, зменшити об'єм пухлини у 67-92% аденоми та повернути менструацію більш ніж у 80% жінок з аменореєю. 1,3–6 роздільна здатність МРТ аденоми повідомляється у 30% макропролактином та до 50% мікропролактином. 1 Крім того, каберголін виявляється ефективним у лікуванні пролактиномі, стійких до інших агоністів дофаміну, 3 і відповідає за меншу кількість побічних ефектів. Насправді менше 5% пацієнтів, які отримують каберголін, переривають лікування через побічні ефекти, 4,5 найчастіше шлунково-кишковий (нудота, блювота) або неврологічний (запаморочення, головний біль). Також можуть бути виявлені ортостатична гіпотонія та психічні розлади.
МРТ гіпофіза, що показує макропролактиному до (A) та після (B) одного року лікування агоністами допаміну
Зверніть увагу, що у випадку бажання дитини, бромокриптин, як правило, віддають перевагу каберголіну, оскільки краще задокументована безпека, а лікування, як правило, припиняється після підтвердження вагітності.
На відміну від інших аденом гіпофіза, хірургічне втручання, як правило, зарезервоване для рідкісних випадків непереносимості або стійкості до медичного лікування, а також у випадках апоплексії гіпофіза з раптовою втратою зору або макропролактиномою поблизу хіазми зорового нерва перед вагітністю.
Чи можна припинити лікування агоністами дофаміну ?
Ці різні результати призвели до публікації мета-аналізу в 2010 році, заснованого на дев'ятнадцяти дослідженнях, в яких брали участь 743 пацієнти, що, мабуть, підтверджує, що лише приблизно третина пацієнтів не припинить рецидив після припинення прийому препарату каберголіном. 9 Однак, оскільки критерії припинення прийому каберголіну та тривалість лікування відрізняються від одного дослідження до іншого, цей загальний результат повинен враховувати цю неоднорідність. Ймовірно, що у підгрупі пацієнтів з більш сприятливим профілем (нормальний рівень пролактину при низькій дозі каберголіну та вираженому зниженні пухлини на МРТ), такий як той, що вивчався у дослідженні Colao et al. у 2003 р. 11 шансів на ремісію було вищим (> 50%).
Тому все-таки рекомендується спробувати зупинити каберголін після декількох років лікування, особливо коли МРТ не виявляє аденоми. Це переривання є тим менш ризикованим, оскільки рецидиви, як правило, біологічні, без явного зростання або рецидиву аденоми гіпофіза.
Агоністи дофаміну та ризик захворювання серцевих клапанів
Повідомляється про підвищений ризик серцевої недостатності клапанів у пацієнтів, які отримували певні агоністи дофаміну для хвороби Паркінсона. 14,15 У дослідженні Zanettini та співавт. Цей ризик середньої та важкої недостатності клапанів становив 29% у пацієнтів, які отримували каберголін, порівняно з 6% у контрольних груп. 14 Згаданий патофізіологічний механізм включає підтип рецептора серотоніну, 5HT2B. Стимуляція цього рецептора призведе до проліферації фібробластів, що може призвести до склерозу клапанів (рис. 2). Дофамінергічні агоністи мають спорідненість до цього рецептора. Більша спорідненість з каберголіном могла б пояснити більший потенціал склерозування, ніж у бромокриптину, який, схоже, не асоціюється з підвищеним ризиком захворювання серцевих клапанів. 15
Підозрюваний механізм захворювання серцевих клапанів при застосуванні каберголіну
Результати досліджень, що стосуються хвороби серцевих клапанів у людей з хворобою Паркінсона, навряд чи можна перенести на лікування пролактиноми, враховуючи дуже різну дозу дофамінергічних агоністів за цими двома показаннями. Нагадаємо, каберголін застосовується при хворобі Паркінсона в дозах порядку 2-4 мг/добу, тоді як переважна більшість пролактином лікується 0,5-2 мг/тиждень. У 2007 р. New England Journal of Medicine досліджували лікування хвороби Паркінсона, Zanettini et al. показали, що пацієнти з помірною та важкою недостатністю клапанів отримували середню кумулятивну дозу каберголіну більше 4000 мг, 14 тоді як Schade та ін. продемонстрував підвищений ризик відмови клапана головним чином у пацієнтів, які отримували каберголін у добових дозах більше 3 мг. 15
Кілька нещодавніх досліджень зосереджувались на поширеності захворювання серцевих клапанів у пацієнтів, які отримували дофамінергічні агоністи (переважно каберголін) для гіперпролактинемії. Здебільшого немає підвищеного ризику захворювання клапанів на каберголіні порівняно з контролем. 16–19 Однак дослідження Карса та співавт. наголошує на статистично значущому збільшенні поширеності дискретної (безсимптомної) трикуспідальної недостатності у пацієнтів на каберголіні порівняно з контрольною групою, без суттєвої різниці у поширеності середньої або важкої трикуспідальної недостатності. 20 Аналогічним чином дослідження Колао та співавт. показує збільшення поширеності середньої трикуспідальної недостатності (54%) у пацієнтів, які отримували каберголін, зокрема, коли кумулятивна доза висока, порівняно з поширеністю діагнозу «медичний персонал» (0%) та «нових» контрольних груп гіперпролактинемії »(18%). 21 Однак зазначимо, як потенційний незрозумілий фактор у цьому дослідженні, вищий артеріальний тиск у групи пацієнтів з помірною трикуспідальною недостатністю порівняно з пацієнтами без клапанного ураження серця.
Що ми можемо порекомендувати ?
Очікуючи подальших досліджень, які можуть пояснити проблему, які висновки ми можемо зробити з вищесказаного? Що стосується лікування пролактиноми, даних про ризик захворювання клапанів на даний момент недостатньо, щоб більше не рекомендувати застосування каберголіну. Це залишається обраним методом лікування, враховуючи його ефективність та толерантність. Однак можливий низький ризик пошкодження клапана заслуговує на деякі запобіжні принципи:
не всі мікропролактиноми потребують рутинного лікування. У деяких випадках (наприклад, безсимптомна мікропролактинома), простий контроль рівня пролактину (± МРТ) є розумною альтернативою.
Лікування каберголіном слід проводити з мінімально можливими дозами, що дозволяють нормалізувати пролактинемію.
У разі нормалізації рівня пролактину та зникнення аденоми на МРТ після принаймні двох років лікування каберголіном можна розглядати можливість припинення останнього з огляду на шанси на ремісію.
Пацієнтам, які потребують лікування каберголіном у більшій дозі (≥ 3 мг/нед.) Та протягом тривалого періоду, слід пропонувати ехокардіографію, зокрема у разі інших пов'язаних факторів ризику (гіпертонія тощо).
У разі захворювання клапана, незалежно від того, пов’язаний він з каберголіном чи не, можна розглянути можливість його зупинки або переходу на інший дофамінергічний агоніст (бромокриптин або хінаголід).
Практичні наслідки
> Пролактиноми є найбільш частими пухлинами гіпофіза, і лікування, яке вибирають, базується на агоністах дофаміну
> Безсимптомну мікропролактиному не слід регулярно лікувати, враховуючи дуже низький ризик розвитку пухлини
> Окрім прагнення до вагітності, де переважно бромокриптин, найбільш часто застосовуваним лікуванням є каберголін через його чудову ефективність та меншу кількість побічних ефектів
> Припинення прийому каберголіну можна зробити після більш ніж двох років лікування, якщо рівень пролактину нормалізується, а МРТ показує зникнення аденоми, враховуючи шанси на ремісію
> Ризик серцево-судинних клапанів, пов'язаний з лікуванням каберголіном при хворобі Паркінсона, достовірно не виявлений при лікуванні пролактиноми