Евглікемічний діабетичний кетоацидоз, спричинений канагліфлозином
Інгібітори співтранспортера натрію-глюкози типу 2 (SGLT2) схвалені в Канаді для лікування діабету 2 типу з травня 2014 року. У Канаді зареєстровано 3 препарати цього класу (канагліфлозин, дапагліфлозин та емпагліфлозин). Ці засоби, швидше за все, регулярно застосовуватимуться у сімейній практиці, оскільки це оральні препарати один раз на день, що знижують рівень цукру в крові та пов’язані із втратою ваги, зниженням артеріального тиску та меншим ризиком гіпоглікемії. Крім того, останні дані показали, що емпагліфлозин зменшує серцево-судинну смертність 1 .
Керівні принципи клінічної практики Канадської асоціації діабету були оновлені в 2015 році, щоб включити цей клас. Вони заявляють, що "рідкісні випадки діабетичного кетоацидозу [ДКА] (можуть протікати без гіперглікемії) 2", що є потенційно смертельною проблемою, яка спостерігалася в деяких звітах після маркетингу. Тут ми представляємо випадок евглікемічної ДКА, пов’язаний із застосуванням інгібітора SGLT2, а також обговорення потенційного механізму прогресування ДКА, міркувань щодо запобігання та визнання цього ускладнення та безпечного призначення цього класу.
Тому відсутність вираженої гіперглікемії вражає. Цукор у крові не був підвищений за день до прийому, і на момент прийому становив лише 15 ммоль/л. DKA, ймовірно, був пов’язаний з неможливістю приймати інсулін у пацієнта з невизнаною інсуліновою залежністю. Не ясно, чи його нудота була зумовлена супутнім вірусним захворюванням, яке спричинило б ДКА, або наслідком настання ДКА внаслідок надмірного зменшення доз інсуліну після додавання інгібітора SGLT2.
Незважаючи на те, що пацієнтка перейшла на інсулін через відносно короткий проміжок часу, у неї було кілька клінічних особливостей, часто пов'язаних з резистентністю до інсуліну (ожиріння, гіпертонія та синдром полікістозних яєчників), і її потреби в інсуліні були більш типовими для тих, хто страждає на T2DM. Однак відсутність пептиду С свідчить про те, що вона справді мала T1DM. Наявність позитивних антиглутамінових кислот до декарбоксилазних антитіл підтвердило б цей факт, але їх відсутність не виключає діагнозу T1DM, оскільки цей тест дає негативні результати приблизно у 20% дорослих 3 .
Діабетичний кетоацидоз частіше спостерігається при T1DM, але він зустрічається і при T2DM, хоча і з дуже низьким рівнем (0,32-2,0 на 1000 пацієнтів-років, згідно з інформацією з бази даних, зібраної до затвердження інгібіторів SGLT2 [неопубліковані дані з Y. Wang та ін.]). Діабетичний кетоацидоз може розвинутися, якщо потреба в інсуліні перевищує доступний інсулін, особливо якщо цей дисбаланс помітний або тривалий. Такі дисбаланси виникатимуть, якщо інсулін не приймається у випадку T1DM, але може мати місце як T1DM, так і T2DM, коли потреби в інсуліні підвищуються, наприклад під час інтеркурентних захворювань, що значною мірою зумовлене посиленням протирегуляції гормонів ( адреналін, кортизол, глюкагон і гормон росту), які протидіють дії інсуліну. Особливо це стосується випадків, коли T2DM триває давно або існує «виснаження підшлункової залози» і дуже мало вироблення інсуліну.
Цей дефіцит інсуліну, абсолютний або відносний, призводить до нестримного ліполізу, який пригнічує здатність печінки метаболізувати вільні жирні кислоти, що призводить до кетогенезу і, зрештою, кетоацидозу. Оскільки для обмеження ліполізу та кетогенезу необхідна відносно невелика кількість інсуліну, ДКА рідко зустрічається при Т2ДМ, у яких ендогенне вироблення інсуліну зазвичай триває. Ризик значно більший при T1DM, якщо не приймати інсулін, оскільки не існує ендогенного виробництва інсуліну для запобігання ліполізу.
Оскільки головна роль інсуліну - регуляція глюкози, не дивно, що в ситуаціях недостатньої кількості інсуліну гіперглікемія та кетонемія тісно пов’язані. Крім того, лікування інсуліном дозволить вирішити дві проблеми.
Унікальною особливістю, проілюстрованою у цьому випадку ДКА, пов’язаною із застосуванням інгібітора SGLT2, є очевидна дисоціація між кетонемією та гіперглікемією. Однак інгібітори SGLT2 знижують рівень цукру в крові за допомогою інсулінонезалежного механізму для видалення глюкози, запобігаючи реабсорбції фільтрованої глюкози в проксимальній байпасній трубці. Тим, хто використовує інгібітори SGLT2, потрібно менше інсуліну для контролю рівня цукру в крові. Тому їм буде менше інсуліну для обмеження ліполізу. Цей стан підвищує ризик розвитку ДКА, особливо під час інтеркурентних захворювань, коли рівень гормонів, які протирегулюють себе, підвищується. Нестримний ліполіз призведе до кетонемії, без цукру в крові різко зростати через постійну глікозурію (рис. 1).
Евглікемічна ДКА при діабеті 2 типу *: Інтеркурентні хвороби збільшують потребу в інсуліні через посилення протирегуляції гормонів. Цей дефіцит інсуліну призведе до гіперглікемії та кетонемії, якщо дози інсуліну не будуть збільшені. Гіперглікемія є важливою підказкою, яка спонукає вас збільшити дозу; однак інгібітори SGLT2 використовують незалежний від інсуліну шлях для виведення глюкози, так що для підтримки евглікемії потрібні менші дози інсуліну. Інтеркурентні захворювання в контексті використання інгібіторів SGLT2 також призведуть до інсулінової недостатності, що призведе до кетонемії без гіперглікемії через постійну ниркову екскрецію глюкози, що призведе до затримки діагностики.
DKA - діабетичний кетоацидоз, DQT - типова добова доза, SGLT2 - котранспортер натрію-глюкози типу 2.
* Інгібітори SGLT2 не схвалені для використання при цукровому діабеті 1 типу.
Ця розбіжність між гіперглікемією та кетонемією при інсуліновій недостатності у людей, які приймають інгібітори SGLT2, є особливо небезпечною, оскільки гіперглікемія є важливим фактором для пацієнтів та медичних працівників, що спонукає їх вводити інсулін. Випадки ДКА, які не розпізнаються або діагностуються занадто пізно, можуть бути фатальними.
Інші повідомлення про випадки DKA, пов'язаних з інгібіторами SGLT2, як видається, викликають кілька важливих факторів ризику 4, 5. Більшість, але не всі випадки траплялись у споживачів інсуліну, деякі з давнім T2DM, у яких, ймовірно, знизилася функція β-клітин 5, 6. Однак у багатьох випадках пацієнтам неправильно діагностували Т2ДМ, перебуваючи залежно від інсуліну, про що свідчать негативні результати виявлення рівнів С-пептидів (як у нашому випадку), а у деяких були результати. Позитивне виявлення аутоантитіл (маркери Т1ДМ) 5. Хоча T1DM частіше зустрічається у дітей та підлітків, він може проявлятися пізніше у житті як прихований аутоімунний діабет дорослих (LADA); LADA часто має більш безладне перебіг, і спочатку припускають, що пацієнти мають T2DM, але можуть мати інші аутоімунні захворювання та прогресувати до потреби в інсуліні через відносно короткий проміжок часу (1 на 5). Діагноз зазвичай ставлять ретроспективно.
У більшості випадків ДКА, асоційованого з інгібітором SGLT2, мали місце такі ініціюючі події, як інтеркурентні захворювання, панкреатит або відмова від прийому інсуліну. Обмеження у харчуванні та вживання алкоголю, які часто пов’язані зі зменшенням доз інсуліну, також спричиняють ряд випадків у людей із Т1ДМ, які приймали інгібітори SGLT2. Дуже низьке споживання вуглеводів (наприклад, дієта Аткінса) під час прийому інгібіторів SGLT2, ймовірно, підвищує ризик розвитку ДКА, оскільки ця дієта є кетогенною, і нижчі потреби в інсуліні для підтримки еуглікемії можуть бути недостатніми для вас. Контроль ліполізу 7 .
У 2015 році Health Canada 8 повідомила, що міністерство ініціювало перевірку безпеки інгібіторів SGLT2 та кетоацидозу, а згодом у 2016 році було надіслано попередження, в якому наголошується на зв'язку 9. Так само Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів випустила попередження щодо інгібіторів SGLT2 після повідомлень про ДКА у пацієнтів, які приймали ці препарати, наполягаючи на тому, що ДКА може відбуватися без рівня цукру в крові. .
Поточні дані про наявність асоціації між інгібіторами SGLT2 та підвищеним ризиком DKA при T2DM суперечливі; одні повідомляють про збільшення захворюваності 5, а інші не про збільшення 1. Можливо, знадобиться певна обережність, коли тип діабету є невизначеним, особливо у людей, які тривалий час приймали інсулін, які, як вважають, мають T2DM, оскільки у них може бути порушена функція β-клітин. У таких випадках може бути корисним одночасне тестування на С-пептид та глюкозу в крові, хоча інтерпретація може бути ускладненою, і перед початком прийому інгібіторів SGLT2 рекомендується звернення до спеціаліста з діабету. Тестування на рівень кетонів, як правило, не є необхідним, коли ці засоби призначаються для T2DM.
Висновок
Інгібітори співтранспортера натрію-глюкози типу 2 можна безпечно використовувати людям з Т2ДМ, які мають ендогенне вироблення інсуліну. Однак у ситуаціях, коли вироблення інсуліну низьке або відсутнє, наприклад, при T1DM, LADA, панкреатиті або тривалому T2DM, що лікується інсуліном та низькому рівні вироблення інсуліну підшлункової залози, DKA, особливо недіагностований DKA, є можливим. Людей, які приймають інгібітори SGLT2 просто тому, що рівень цукру в крові знаходиться в межах норми, не слід виключати з діагнозу ДКА.
Примітки
ОСНОВНІ ПАРАМЕТРИ РЕДАКТОРА
Застосування інгібіторів котранспортера натрію-глюкози типу 2 (SGLT2) не показано при діабеті типу 1. Однак у деяких пацієнтів з, мабуть, діабетом 2 типу (T2DM) насправді може бути діабет. Латентна аутоімунна система для дорослих (LADA).
Щоб зменшити ризик діабетичного кетоацидозу (ДКА), пов’язаного із застосуванням інгібіторів SGLT2, переконайтеся, що пацієнти, яким призначають ці препарати, насправді мають T2DM; LADA може легко залишитися непоміченим у первинній медичній допомозі, оскільки він росте повільно, а пероральні засоби можуть бути ефективними на деякий час.
У пацієнтів, які виробляють мало або взагалі не містять інсуліну, такі як цукровий діабет 1 типу, LADA, панкреатит або тривалий T2DM, які отримують дуже низьку продукцію інсуліну підшлункової залози, DKA є однією з можливостей. Діагноз ДКА у пацієнтів, які приймають інгібітори SGLT2, не можна виключати просто тому, що рівень цукру в крові знаходиться в межах норми.
Виноски
Конкуруючі інтереси
Доктор Клімент отримав гонорари за забезпечення безперервної медичної освіти від таких компаній: AstraZeneca (дапагліфлозин), Boehringer Ingelheim та Eli Lilly (емпагліфлозин) та Янссен (канагліфлозин). Доктор старший отримав підтримку досліджень як місцевий головний дослідник клінічних випробувань інгібіторів ко-транспортера натрію-глюкози типу 2, спонсорованих Bristol Myers Squibb (дапагліфлозин) та Boehringer Ingelheim (емпагліфлозин). Він отримав плату за консультантів і викладачів за надання постійної медичної освіти лікарям та іншим медичним працівникам від AstraZeneca (дапагліфлозин), Boehringer Ingelheim та Eli Lilly (емпагліфлозин) та Янссен (канагліфлозин).
Ця стаття претендує на кредити для самонавчання, сертифіковані Mainpro +. Щоб отримати кредити, перейдіть на www.cfp.ca і натисніть на посилання Mainpro+.
Ця стаття була рецензована.