Фармакологія канабіноїдних рецепторів; Національна медична академія Заклад у своєму
Жерар Ле Фур, Мюріель Рінальді-Кармона, Френсіс Барт, Джон Олександр
Ендоканабіноїдна система (ЕК) - це фізіологічна система, яка відіграє важливу роль у регуляції багатьох біологічних функцій як на центральному, так і на периферійному рівнях. За певних умов він стає гіперактивним і може спричинити багато фізіологічних розладів. Ця система складається з двох типів рецепторів CB і CB (наявних відповідно 12 на рівні ЦНС та периферичних органів), ендогенних молекул (AEA, 2-AG) та транспортної системи, синтезу та деградації цих - це . Відкриття специфічних антагоністів рецепторів CB відкрило можливість нових 1 методів лікування в області ожиріння, діабету та кардіометаболічних ризиків.
БІБЛІОГРАФІЯ [1] МЕХУЛАМ Р., ГАОНІ Ю. - Виділення, структура та частковий синтез активної речовини гашишу. J. Am. Chem. Поділіться., 1964 рік, 86 (8), 1646-1647.
[2] BEAL J.E., OLSON R., LAUBENSTEIN L., MORALES J.O., BELLMAN P. YANGCO B., та ін. -
Дронабінол як лікування анорексії, пов’язаної із втратою ваги у хворих на СНІД.
Журнал управління болем та симптомами, 1995 рік, 10, 89-97.
[3] MATSUDA L.A., LOLAIT S.J., BROWNSTEIN M.J., YOUNG A.C., BONNER T.I. - Структура канабіноїдного рецептора та функціональна експресія клонованої кДНК. Природа, 1990 рік, 346, 561-564.
[4] MUNRO S., THOMAS K.L., ABU SHAAR M. - Молекулярна характеристика периферичного рецептора канабіноїдів. Природа, 1993 рік, 365/6441, 61-65.
[5] DI MARZO V., MATIAS I. - Ендоканабіноїдний контроль споживання їжі та енергетичного балансу.
Невроски., 2005 рік, 8 (5), 585-589.
[6] РІНАЛЬДІ-КАРМОНА М., БАРТ Ф., ХОЛМ М., ШАЙР Д., КАЛАНДРА Б., КОНГІ С., та ін . -
SR 141716, потужний та селективний антагоніст канабіноїдного рецептора мозку.
FEBS Lett., 1994 рік, 350 (2-3), 240-244.
[7] COTA D., GENGHINI S., PASQUALI R., PAGOTTO U. - Антагонізація рецептора канабіноїдів Тип 1: Подвійний спосіб боротьби з ожирінням. J. Ендокринол. Інвестуйте., 2003 рік, 26 (10), 1041-1044.
[8] OSEI-HYIAMAN D., DEPETRILLO M., PACHER P., LIU J., RADAEVA S., BATKAI S., та ін . -
Ендоканабіноїдна активація на печінкових рецепторах CB (1) стимулює синтез жирних кислот і сприяє ожирінню, спричиненому дієтою. Дж. Клін. Інвестуйте., 2005 рік, 115/5, 1298-1305.
[9] АРНОН М., МАРУАНІ Й., ШАПЕРОН Ф., ТІОБО М.Х., ПОНСЕЛЕТ М., СУБРІ П., та ін . -
Вибіркове інгібування прийому сахарози та етанолу за допомогою SR141716, антагоніста центральних канабіноїдних (CB1) рецепторів. Психофармакологія, 1997 рік, 132 (1), 104-106.
[10] RAVINET TRILLOU C., ARNONE M., DELGORGE C., GONALONS N., KEANE P., MAFFRAND J.P., і ін . - Ефект проти ожиріння SR141716, антагоніста рецептора CB1, у мишей із ожирінням, спричинених дієтою.
Am. J. Physiol., 2003 рік, 284 (2), R345-R353.
[11] ЧАНДРАН М., ФІЛІПС С.А., ЦІАРАЛДІ Т., ГЕНРІ Р.Р. - Адипонектин: більше, ніж просто інший гормон жирових клітин ? Догляд за діабетом, 2003 рік, 26/8, 2442-2450.
[12] POIRIER B., BIDOUARD J.P., CADROUVELE C., MARNIQUET X., STAELS B., O CONNOR S.E., та ін .
- Ефект проти ожиріння римонабанту пов’язаний із поліпшенням рівня ліпідів у сироватці крові.
Цукровий діабет. Метаб., 2005 рік, 7 (1), 65-72.
[13] DESPRES J.P., GOLAY A., SJOSTROM L. - Вплив римоанбанту на метаболічні фактори ризику у пацієнтів із зайвою вагою з дисліпідемією. Нова англ. J. Med., 2005 рік, 353 (20), 2121-2134.
[14] VAN GAAL LF, RISSANEN AM, SCHEEN AJ, ZIEGLER O., ROSSNER S. вивчення. Ланцет, 2005 рік, 365 (9468), 1389-1397.
[15] PI SUNYER F.X., ARONNE L.J., HESHMATI H.M., DEVIN J., ROSENSTOCK J. - Вплив римонабанту, блокатора рецепторів канабіноїдів-1, на вагу та фактори ризику кардіометаболізму у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням. РІО-Північна Америка: рандомізоване контрольоване дослідження. ДЖАМА, 2006 рік, 295 (7), 761-775.
[16] SCHEEN A.J., FINER N., HOLLANDER P., JENSEN M.D., VAN GAAL L.F. - Ефективність та переносимість римонабанту у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із зайвою вагою або ожирінням: рандомізоване контрольоване дослідження. Ланцет, 2006 рік, 368 (9548), 1660-1672.
[17] BLÜHER M., ENGELI S., KLÖTING N., BERNDT J., FASSHAUER M., BATKAI S., та ін ., - Дисрегуляція периферичної та жирової тканин-ендоканабіноїдної системи при абдомінальному ожирінні людини.
Діабет, 2006 рік, 55, 3053-3060.
[18] COTE M., MATIAS I., LEMIEUX I., PETROSINO S., ALMERAS N., DEPRES J.P., та ін . - Циркулюючий рівень ендоканабіноїдів, ожиріння живота та пов’язані з цим фактори кардіометаболічного ризику у чоловіків із ожирінням. Міжнародний J. Ожиріння, 2007, 1-8.
Пан Жак-Луї БІНЕ
Чи продається зараз римонабант? Чому французькі групи не брали участі у клінічних протоколах? ?
Так. Римонабант щойно продається у Франції під торговою маркою: Acomplia®.
Звичайно, французькі групи були залучені до його клінічної оцінки.
Містер Роджер НОРДМАНН
Чи було змінено споживання алкоголю у згаданій вами групі з понад шість тисяч людей із ожирінням? Конкретні дослідження з є дією римонабанту або іншого інгібітора CB1, що вживається, як показання, зменшення споживання алкогольних напоїв, що ризикує, як це видається вкрай бажаним, враховуючи відсутність фармакологічних засобів для цього показання ?
Споживання алкоголю не планувалося у клінічних дослідженнях фази III програми RIO (більше шести тисяч пацієнтів із ожирінням, які отримували римонабант). Ми провели деякі попередні клінічні дослідження з римонабантом щодо вживання алкоголю, і ми роздумуємо над програмою, яка буде проведена пізніше.
Пане Андре ВАЧЕРОН
Кардіологи спостерігали появу з римонабантом ефективної молекули проти метаболічного синдрому та його серцево-судинних ускладнень. Ваша п’ятирічна програма великого дослідження передбачає, що лікування потрібно буде продовжити понад два роки, щоб виконати свої обіцянки.
У нас є широкомасштабний план клінічного розвитку для належної оцінки довгострокового потенціалу римонабанту на метаболічний синдром та на серцево-судинні фактори ризику та для кращого уточнення умов його використання.
Пане Патріс КВЕН
З точки зору всіх 8-10% побічних ефектів, про які ви згадали, наскільки поширеними є розлади настрою і особливо яка їх потенційна тяжкість? Чи пов’язані ці тривожно-депресивні розлади з антиканабіноїдним механізмом римонабанту, з ризиком того, що цей препарат не буде діяти, принаймні у схильних людей, як свого роду «молекула проти благополуччя» або навіть «анти- -задоволення " ?
У клінічних дослідженнях з римонабантом протягом двох років частота порушень настрою становить 3,2% у пацієнтів, які отримували 20 мг римонабанту, проти 1,6% у групі, яка отримувала плацебо. Ми не вважаємо, що тривожно-депресивні розлади пов'язані з антиканабіноїдним механізмом.
Пан Жан КОСТЕНТІН
Щоб обмежити вплив римонабанту «на периферію», чи можна один з його азотних компонентів кватернізувати, щоб обмежити його дії на першому поверсі? Чи може існувати взаємозв'язок між епідемією ожиріння серед молодих людей та вживанням ними конопель? Щоб секретувати адипонектин із ізольованих адипоцитів за відсутності ендоканабіноїдів, римонабант не діяв би як зворотний агоніст ?
Спочатку вважалося, що дія препарату проти ожиріння пов’язана з його основною діяльністю. Але тепер ми знаємо, що активність щодо рецепторів CB1 на периферії більша. Швидше, епідемія ожиріння серед молоді є актуальною проблемою у нашому суспільстві та їх поганими харчовими звичками.
Вплив римонабанту на підвищення рівня адипонектину в основному зумовлений його периферичною дією, і ми не віримо, що задіяна дія зворотних агоністів.
Пан Клод ДРЕ
Який вплив римонабанту на ЛПВЩ та ЛПНЩ? Глобальний чи специфічний ефект для певних категорій цитопротеїнів? Якщо пацієнти вже отримують статини, як диференціювати специфічну дію римонабанту для зменшення серцево-судинного ризику ?
Вплив римонабанту лише на підвищення холестерину ЛПВЩ, і на відміну від статинів він не впливає на рівень ЛПНЩ. Це також знижує рівень тригліцеридів. Якщо пацієнти страждають на цукровий діабет та мають статини, римонабант повинен мати кращий вплив на рівень HbA. .
lc Містер Патріс ДЖЕЙЛОН
Ви описали нам фармакологію антагоніста рецептора CB1, але показали хімічну структуру як рецепторів CB1, так і антагоністів рецепторів CB2. Чи знаємо ми фармакологію антагоністів рецепторів СВ2 і чи розглядаєте Ви застосування цих продуктів у терапії людини? ?
Наші дослідження щодо каннабіноїдних рецепторів дозволили виявити специфічні антагоністи рецепторів CB1, такі як римонабант, а також рецептори CB2, такі як SR 144528, який знаходиться в доклінічній оцінці.