Фармакотерапія тривожних розладів
Тривожні розлади, включаючи напади паніки з агорафобією або без неї, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, специфічні фобії та тривожний розлад при розлуці є найпоширенішими психічними розладами і пов'язані з високими витратами на здоров'я та величезним впливом на система охорони здоров'я. Як фармакотерапія, так і психотерапія (наприклад, когнітивна поведінкова терапія) є ефективними терапевтичними стратегіями для цієї категорії розладів.
Тривога виникає у відповідь на зовнішні подразники
Тривога відноситься до страху як до адаптаційної реакції на загрозу або психологічний стрес, що відіграє головну роль у захисті організму від теперішньої та майбутньої агресії. Страх і занепокоєння виникають у відповідь на різноманітні зовнішні, внутрішні та когнітивні подразники і дозволяють оцінити навколишнє середовище та відповідно скорегувати поведінку. Коли тривога заважає різній діяльності та викликає поведінкові розлади, вона стає патологічною [1].
Види тривожних розладів
Тривожні розлади є однією з основних груп розладів, що спостерігаються в психіатрії [1]. Форми, прийняті в даний час як тривожні розлади, у Діагностично-статистичному посібнику з психічних розладів, п’яте видання (DSM-5) [2] включають:
Поширеність, вища серед жінок
Згідно з епідеміологічними дослідженнями, третина населення страждає тривожним розладом протягом життя, поширеність виявляється вищою серед жінок. Хоча ці порушення мають хронічний характер, вони не повинні бути постійними. Початок трапляється в дитинстві, підлітковому або юнацькому віці з досягненням піку приблизно у віці 30-40 років. З плином років вони, як правило, зменшуються. Ці розлади пов’язані зі значним ступенем зниженої функціональності та високими економічними витратами для суспільства [3]. Так, у 2010 р. Вартість тривожних розладів для ЄС оцінювалася у 66 млрд. Євро [4].
Терапевтичні класи, корисні при лікуванні тривожних розладів
Як фармакотерапія, так і психотерапія (наприклад, когнітивно-поведінкова терапія) є ефективними терапевтичними стратегіями для полегшення симптомів та профілактики проявів тривожних розладів [5].
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та неселективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналін (INRSN)
Хоча спочатку затверджені як антидепресанти, СІЗЗС (циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, сертралін та ін.) Показали свою ефективність як у короткостроковому, так і в довгостроковому лікуванні більшості тривожних розладів і є як правило, добре переноситься; з цих причин це фармакологічний підхід першого ряду у пацієнтів з тривожними розладами чи обсесивно-компульсивними розладами [5]. Однак СІЗЗС мають високий потенціал для несприятливих наслідків, включаючи підвищену початкову нервозність, безсоння, нудоту та сексуальну дисфункцію [6].
Флуоксетин і пароксетин
Флуоксетин і пароксетин є інгібіторами цитохрому Р450 і тому можуть взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (фенітоїн, трамадол, триптани, пероральні антикоагулянти, антиаритмічні засоби та ін.). Різке припинення лікування СІЗЗС супроводжується абстинентним синдромом, що характеризується запамороченням, безсонням та грипоподібними симптомами: це найбільш виражено для пароксетину та найменше для флуоксетину [7]. Крім того, щодо циталопраму та есциталопраму були видані попередження щодо подовження інтервалу QT та виникнення потенційно смертельних серцевих аритмій, особливо у літніх людей. Інші СІЗЗС, що застосовуються в терапевтичних дозах, не представляють однакового ризику [8].
INRSN, дулоксетин і венлафаксин, ефективні як у короткостроковому, так і в довгостроковому лікуванні генералізованої тривожності [9], а плацебо-контрольовані дослідження свідчать про те, що венлафаксин ефективний при лікуванні гострих і профілактиці панічних атак [ 10].
Результати клінічних випробувань вказують на те, що частка пацієнтів, які відповідають на терапію СІЗЗС/НСРІ, з часом неухильно зростає [5]. Продовження лікування цими терапевтичними засобами пов'язане зі збільшенням загальних показників відповіді: з 8–24 тижнів есциталопрамом або пароксетином [11], з 4–12 тижнів сертраліном [12] та з 8–24 тижнів із венлафаксин [13]. Однак результати пост-hoc аналізів даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень вказують на те, що відповідь вірогідна лише в тому випадку, якщо ефект проявляється протягом чотирьох тижнів після початку.
Побічні ефекти
Найпоширеніші побічні ефекти, що виникають під час лікування NRSN, включають сухість у роті, ортостатичну гіпотензію, головний біль та запор з меншою переносимістю СІЗЗС [14]. У пацієнтів, які отримували венлафаксин, часто повідомлялося про дозозалежне підвищення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень, тому перед початком терапії венлафаксином необхідна оцінка серцево-судинної системи [14].
Лікування дулоксетином може спричинити пошкодження печінки із сильним підвищенням рівня печінкових ферментів у плазмі (> у 10 разів верхню межу норми), гепатитом або жовтяницею, особливо на початку лікування [15]. Серотонінергічний синдром може виникати як із СІЗЗС, так і з НРЗ, особливо при одночасному застосуванні інших препаратів, які можуть підвищити рівень серотоніну (включаючи триптани, літій, фентаніл та його аналоги, трамадол, декстрометорфан, петидин, метадон і пентазоцин, звіробій), препарати, що впливають на метаболізм серотоніну (наприклад, інгібітори моноаміноксидази) або попередники серотоніну (наприклад, триптофан).
Симптоми серотонінергічного синдрому можуть включати психічні розлади (наприклад, збудження, галюцинації, кома), вегетативні (наприклад, тахікардія, гіпертонія, гіпертермія), нервово-м'язові (наприклад, гіперрефлекс, відсутність координації) та/або шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудота, блювота, діарея). Важкі форми цього синдрому можуть мати летальний потенціал [16].
Інші антидепресанти від тривоги
Деякі антидепресанти (трициклічні аміни, такі як амітриптилін, іміпрамін) [5,11] ефективні при лікуванні певних тривожних розладів, але їх застосування пов'язане з більшим впливом побічних ефектів [17], тому вони призначені для пацієнтів, які не реагувати на лікування СІЗЗС/НПЗЗ або для тих, хто не переносить ці терапевтичні засоби.
Трициклічні аміни
Слід уникати трициклічних амінів у пацієнтів із високим ризиком самогубства через низький терапевтичний індекс. Подібно до СІЗЗС, може бути кілька фармакокінетичних взаємодій з іншими лікарськими засобами, що обмежує їх застосування у пацієнтів, які приймають кілька препаратів. Як і інші антидепресанти, різке припинення лікування трициклічним аміном викликає синдром відміни [18].
Незворотний інгібітор моноаміноксидази, фенельзин, ефективний при лікуванні панічної атаки та соціальної фобії, але побічні ефекти та необхідність дотримання дієтичних обмежень обмежують його використання як останньої лінії терапії, коли інші терапевтичні підходи виявляються неефективними/нестерпними. Передозування фенелзину має небезпечний для життя потенціал, тому його не слід застосовувати пацієнтам із високим ризиком самогубства.
Моклобемід, оборотний інгібітор моноаміноксидази А, ефективний при лікуванні соціальної фобії, і є дані, що свідчать про те, що він може полегшити панічний напад [19,20]. Крім того, він має ту перевагу, що вимагає меншої кількості дієтичних обмежень (при високих добових дозах, однак, необхідно уникати їжі з високим вмістом тираміну).
Агомелатин зменшує симптоми та запобігає рецидивам при генералізованій тривожності: статева дисфункція та синдром відміни у разі різкого припинення лікування рідше використовують агомелатин, ніж СІЗЗС або НСРІ. Підвищений рівень ферментів печінки спостерігався у понад 1% пацієнтів, які отримували лікування, тому рекомендується постійний контроль функції печінки в перші місяці лікування [21].
прегабалін
Введення прегабаліну зменшує симптоми гострих форм та запобігає рецидивам генералізованої тривожності [5] та соціального тривожного розладу. Що стосується генералізованої тривожності, вона ефективна для полегшення депресивних симптомів легкого та середнього ступеня [23] та зменшення тяжкості розладів сну [24].
Прегабалін не метаболізується печінкою, виділяючись як такий із сечею, що є перевагою у пацієнтів із порушеннями функції печінки та у тих, хто отримує інші препарати, що метаболізуються в печінці. Поширені побічні ефекти включають сонливість та запаморочення, хоча переносимість прегабаліну вища, ніж у інших терапевтичних засобів [5]. Тривале лікування супроводжується підвищенням апетиту і, як наслідок, ваги приблизно у 20% пацієнтів. Інші побічні ефекти включають ейфорію, сплутаність свідомості, дратівливість, дезорієнтацію, безсоння, низьке лібідо, атаксію, порушення координації, тремор, дизартрію, амнезію, порушення пам’яті, розлади уваги, парестезії, гіпестезію, седацію, порушення рівноваги, млявість., сексуальна дисфункція [25].
бензодіазепіни
Показано, що бензодіазепіни ефективні при лікуванні панічної атаки, генералізованої тривоги та соціальної тривожності [3,5]. Через побічні ефекти, пов’язані з їх використанням, такі як когнітивні порушення, толерантність та звикання, ці терапевтичні засоби використовуються як альтернативна терапія при короткочасному лікуванні тривоги. Лікування бензодіазепінами призначене для пацієнтів, які не реагували на три типи попередньої терапії (наприклад, СІЗЗС, НСРІ та психологічне втручання) [5]. Інші побічні ефекти включають сонливість, гіпотонію м’язів та рухову координацію з підвищеним ризиком переломів, атаксію, амнезію, парадоксальні реакції у людей похилого віку та дітей (дратівливість, агресивність, збудження, порушення поведінки). Синдром відміни може виникнути при різкому припиненні лікування. Симптомами абстинентного синдрому є тривога, збудження, порушення сну, дратівливість, головний біль, тремор, міалгія, пітливість, діарея, сплутаність свідомості, марення, інші психотичні прояви, судоми [26].
Інші терапевтичні класи
Похідні азапірону, такі як буспірон та гепірон, ефективні для лікування генералізованої тривоги [27], як і антигістамінний гідроксизин [28]. Ліпофільні бета-адреноблокатори, такі як пропранолол, часто використовуються для первинного лікування вегетативних симптомів різних форм тривоги.
Терапевтичний підхід до тривожних розладів
У разі форм генералізована тривога, початкове лікування може бути психологічним: когнітивно-поведінкова терапія, прикладна релаксація або фармакологічне лікування: більшість СІЗЗС (циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралін), дулоксетин, венлафаксин, прегабалін або у випадку відсутності ефективності/зниженої переносимості: агомелепін, бензомелатин, буспірон, гідроксизин, тразодон. СІЗЗС - це терапія першої лінії. INRSN та прегабалін є альтернативною терапією, якщо СІЗЗС неефективні/не переносяться. Більш високі дози прегабаліну пов'язані з вищими показниками відповіді.
При первинному лікуванні панічна атака, Всі СІЗЗС, трициклічні аміни (кломіпрамін, дезіпрамін, іміпрамін), венлафаксин, ребоксетин, деякі бензодіазепіни (альпразолам, клоназепам, діазепам, лоразепам), антиконвульсанти (габапентин, вальпроат та поведінкова терапія) показали свою ефективність. Уникайте призначення пропранололу, буспірону або бупропіону. Терапія першого ряду представлена СІЗЗС. Якщо клінічна відповідь недостатня, може бути розглянуто підвищення дози, але докази прямої пропорційно-дозової залежності суперечливі. Початкові побічні ефекти можна мінімізувати, поступово збільшуючи дозу або комбінуючи бензодіазепін протягом декількох тижнів.
Початкова терапія соціальна фобія може включати більшість СІЗЗС (есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін), венлафаксин, фенелзин, моклобемід, деякі бензодіазепіни (бромазепам, клоназепам) та протисудомні засоби (габапентин, прегабалін) або когнітивно-поведінкова терапія. Якщо реакція на СІЗЗС часткова, СІЗЗС можуть бути пов’язані з буспіроном. Уникайте призначення атенололу та буспірону при генералізованій соціальній тривожності [5,29].
Ефективність терапії
У всіх клінічних ситуаціях оцінка ефективності терапії проводиться принаймні через 12 тижнів, але відсутність будь-якого клінічного ефекту протягом перших 4 тижнів свідчить про відсутність реакції на цю терапію. Якщо настає клінічна відповідь, терапію продовжують протягом 18 місяців (при генералізованих формах тривожності) та принаймні 6 місяців (для інших форм). У разі припинення лікування дозу поступово зменшують протягом принаймні 3 місяців, щоб уникнути виникнення синдрому відскоку або відміни. Рекомендується поєднувати фармакологічну терапію з когнітивно-поведінковою терапією, оскільки це зменшує частоту рецидивів [5,29].
висновки
Результати свідчать про те, що як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, так і інгібітори зворотного захоплення серотонін-норадреналіну є корисними препаратами першої лінії для лікування більшості тривожних розладів, особливо оскільки депресія є загальним супутнім захворюванням. Інші антидепресанти, такі як трициклічні антидепресанти або інгібітори моноаміноксидази, зазвичай зарезервовані як стратегії другого та третього ряду через побічні ефекти, пов'язані з їх використанням. Клінічні дослідження показують, що інші терапевтичні засоби, такі як антиконвульсанти та атипові антипсихотичні засоби, можуть відігравати ад'ювантну роль у рефрактерних випадках лікування, тоді як азапірон ефективно застосовується при генералізованому тривожному розладі. Важливу роль у терапії тривоги відіграє також когнітивно-поведінкова терапія, яка може бути використана як початкова терапія самостійно, або, у рефрактерних випадках, може бути пов'язана з тривалою фармакологічною терапією.