Фаза IIb позитивна на антисмислову РНК, що знижує ліпопротеїн а у пацієнтів

Конгрес AHA 2018

ЧИКАГО, 12 листопада 2018 р. (APMnews) - AKCEA-APO (a) -LRx антисмислова РНК, розроблена лабораторією Akcea (група Іоніса), знизила рівень ліпопротеїну a (Lp (a)) до 80% у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями і підвищений рівень Lp (a), під час випробування фази IIb, представленого на засіданні Американської кардіологічної асоціації (AHA) у Чикаго.

антисмислову

AKCEA-APO (a) -LRx - антисмисловий олігонуклеотид, націлений на аполіпопротеїн (a) (Apo (a)), який зв’язується з холестерином LDL, утворюючи Lp (a). Антисмислова РНК пов'язується з гепатоцитарними рецепторами азіалоглікопротеїну, тим самим сприяючи його внутрішньоклітинному поглинанню. Потім він інгібує продукцію Apo (a) у гепатоцитах і, таким чином, знижує рівень Lp (a).

Lp (a) є генетичним та, можливо, причинним фактором ризику серцево-судинних захворювань та аортального стенозу, при цьому рівень, що перевищує 0,5 г/л, пов'язаний із підвищеним ризиком рецидиву у пацієнтів, які отримують статини. Але на сьогодні не було затверджено жодного лікування, спрямованого на Lp (a), і статини неефективні щодо цього параметра, підкреслює Сотіріос Цімікас з Каліфорнійського університету Сан-Дієго в Ла-Хойї у слайд-шоу, яке послужило підтримкою для його презентації в науково-практична сесія.

Дослідження фази IIb включало 286 пацієнтів із встановленими серцево-судинними захворюваннями та початковим рівнем Lp (a), що перевищував або дорівнював 0,6 г/л. Вони були розділені на 5 груп, призначених для іншого режиму, від антисмислової РНК або до плацебо, з 45 пацієнтами на активному лікуванні та 9 на плацебо в кожній руці. Вони отримували AKCEA-APO (a) -LRx 20, 40 або 60 мг один раз на місяць, 20 мг кожні 2 тижні або 20 мг щотижня.

Через 6 місяців рівень Lp (a) знизився від вихідного рівня на 35% при найменшій дозі (20 мг один раз на місяць) та на 80% при найвищій дозі (20 мг на місяць). Тиждень), порівняно із зменшенням 6% з плацебо. При найвищій дозі це відповідало зменшенню на 0,75 г/л Lp (a) від вихідного рівня.

Майже 98% пацієнтів, які отримували найвищу дозу, впали нижче 0,5 г/л Lp (а). Ця частка становила 25% при найменшій дозі та 6% при плацебо.

Антисмисл також знизив рівень окислених фосфоліпідів на ApoB, на Apo (a), а також LDL-холестерину та ApoB, найбільше зниження спостерігається знову при найвищій дозі. (20 мг/тиждень).

Частота побічних явищ, що призвели до припинення лікування, становила 4,6% у пацієнтів, які отримували AKCEA-APO (a) -LRx, та 4,3% - плацебо.

Побоювань щодо безпеки щодо кількості тромбоцитів чи функцій печінки та нирок не було.

Обговорюючи ці результати, Брайан Ференс з Кембриджського університету (Великобританія) зазначив у своїй презентації Powerpoint, що кориговане плацебо процентне зниження Lp (a) досягає 76% при дозі 20 мг/тиждень.

Ці результати чітко вказують на вибір для основного дослідження III фази, в якому будуть оцінюватися клінічні критерії, підкреслює він: учасники повинні мати початковий рівень Lp (a) більше 0,6-0,7 г/л, медіана в цільовій популяції дослідження більше або дорівнює 1,0 г/л; доза досліджуваного антисенсу складатиме 20 мг/тиждень. При цьому очікується середнє пропорційне зниження Lp (a) на 65% - 75%, або 0,7 г/л абсолютного зниження в середньому.

За його словами, очікуване зменшення пропорційного серцево-судинного ризику складе близько 15% після принаймні 4 років лікування.

Розвиток AKCEA-APO (a) -LRx є предметом співпраці між Akcea та Novartis, як і інший антисенс, AKCEA-APOCIII-LRx, оцінений у фазі IIb у пацієнтів з гіпертригліцеридемією із серцево-судинними захворюваннями. Novartis має можливість ліцензувати ці продукти після завершення випробувань фази II та після зустрічі в кінці фази II з Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA), згідно із заявою Akcea та Ionis.

За наявності ліцензії Novartis планує провести глобальне дослідження серцево-судинних кінцевих точок фази III у пацієнтів з високим ризиком. Він буде відповідати за глобальний розвиток та комерціалізацію, а Akcea також матиме права спільного маркетингу на певних ринках.