фенітоїн; Центральний військовий університетський госпіталь невідкладної допомоги Dr.
фенітоїн
Загальна інформація
У сучасній медичній практиці важливість періодичного визначення рівня крові у багатьох введених препаратах дедалі більше визнається або через підвищений потенціал побічних ефектів, або через низьку відповідність пацієнтів.
Терапевтичний моніторинг лікарських засобів (ТМД) спрямований на підтримання його концентрації в терапевтичному діапазоні, що визначається як той діапазон рівнів сироватки, плазми крові або цільної крові, при якому препарат надає свої клінічні ефекти з мінімальними побічними реакціями на більшість пацієнтів.
Таким чином, концепція TDM стосується вимірювання концентрації ліків для оптимізації та адаптації лікування до індивідуального рівня (персоналізована терапія). Для досягнення цієї терапевтичної мети важливо знати для введених препаратів дані, що стосуються:
-фармакокінетика: вивчає вплив препарату на організм (взаємозв’язок доза-ефект);
-фармакодинаміка: вивчає вплив організму на ліки (всмоктування, розподіл тощо);
-фармакогенетика: вивчає генетичну модель метаболізму лікарських засобів з урахуванням індивідуальних варіацій.
Для того, щоб отримати результати щодо клінічно корисних концентрацій лікарських засобів, важливо, щоб проба була зібрана у так званому "стійкому стані", при якому швидкість надходження лікарського засобу в організм дорівнює виведеній. Коли фіксована доза препарату вводиться через рівні проміжки часу, він накопичуватиметься в організмі під час фази всмоктування до досягнення стійкого стану; час, необхідний для досягнення стійкого стану, залежить від періоду напіввиведення препарату (Т1/2), тобто часу, коли концентрація препарату в крові зменшується вдвічі. У свою чергу T1/2 залежить від швидкості метаболізму та виведення. В умовах швидкого і рівномірного розподілу препарату в організмі (кінетика першого порядку), а також за відсутності навантажувальної дози необхідний часовий інтервал, еквівалентний щонайменше 5 T1/2 для отримання стійкого стану (див. Рис. 20.3.1).
Рис. 20.3.1 Отримання "стійкого стану"
Цей процес можна узагальнити наступним чином:
D → E D = концентрація препарату E = екскретована форма препарату
k = константа зникнення D
Як показує рівняння, T1/2 є константою і не залежить від концентрації препарату. Якщо T1/2 відомий, можна розрахувати розподіл дози та інтервал часу, протягом якого його слід вводити, щоб досягти терапевтичного рівня.
Однак деякі ліки метаболізуються за допомогою іншого типу кінетики, ніж перший порядок, спочатку відбувається метаболізм у печінці, а потім багатокомпонентний розподіл в організмі (препарат має певну швидкість розподілу в плазмі та іншу швидкість розподілу тканин) ). У цих випадках час, необхідний для досягнення стійкого стану, може відрізнятися від еквівалента 5 T1/2 .
За винятком надзвичайних ситуацій, пов’язаних із медичною допомогою, у випадках, коли введені дози модифікуються, а супутні лікарські засоби додаються або вилучаються, очікується новий стійкий стан перед тим, як відбирати пробу для терапевтичного контролю. Подібним чином зачекайте стільки ж часу, поки стійкий препарат не виведеться з організму після припинення прийому2.
Як тільки стан рівноваги досягається, проби крові можна збирати у два різні часи:
-на піковому рівні: 2-3 години після пероральної дози, 30-60 хвилин після внутрішньовенної дози, 2-4 години після внутрішньом’язової дози або 1-1 та ½ години після доза, введена інтраназально;
-під час мінімального рівня (через зразки): безпосередньо перед наступною дозою; цей час рекомендується в більшості випадків.
Терапевтичний моніторинг лікарських засобів особливо показаний у таких ситуаціях:
• порушення співвідношення доза-ефект;
• не досягнення терапевтичного ефекту або підозра на інтоксикацію;
• ефект, який неможливо або дуже важко підтвердити клінічно (наприклад, у випадку імунодепресантів);
• вузький терапевтичний діапазон (наприклад, у випадку глікозидів);
• зниження рівня прихильності пацієнтів (літні або психічно хворі);
• наявність захворювань, що впливають на всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення ліків;
• одночасне введення препаратів, що мають однаковий шлях елімінації;
• дітям та людям похилого віку, на яких впливає обсяг розподілу: зменшений у випадку людей похилого віку та збільшений у дітей.
Класи препаратів, для яких особливо рекомендується ВМД, є наступними:
• серцеві глікозиди: дигоксин. дигітоксин;
• антиаритмічні засоби: аміодарон, флекаїнід, прокаїнамід, хінідин;
• антиастматики: теофілін;
• антибіотики: аміноглікозиди, ванкоміцин;
• противірусні препарати: ліки від ВІЛ-інфекції, ганцикловір;
• протисудомні засоби: фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота, габапентин, примідон, ламотриджин;
• психотропні препарати: літій, трициклічні антидепресанти, нейролептики;
• імунодепресанти: циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, мікофенольна кислота, азатіоприн;
• цитостатики: метотрексат.
У таблиці нижче вказані для деяких препаратів Т1/2, час, необхідний для досягнення стійкого стану, тип тесту на КТ та його стабільність, терапевтичний інтервал:
Т до стійкого стану
Перевірка стійкості
Метод визначення
Терапевтичний інтервал
15-55 годин (дорослий), 5-40 годин (дитина)
18-22 години (дорослий);
7-29 годин (дитина)
4-8 днів (дорослий);
2-5 днів (дитина)
3-10 днів (дорослий), 3-10 днів (дитина)
8 годин при кімнатній температурі; 24 години при 2-8 ° C; 6 місяців -18 ° C.
• Захист від майбутніх епізодів у пацієнтів з біполярним розладом: 0,8-1,0 ммоль/л.
3 години (швидкий метаболізатор рисперидон); 21 годину (швидкий метаболізатор9-гідрокси-рисперидон); 20 годин (повільний метаболізатор рисперидон); 30 годин (повільний метаболізатор 9-гідрокси-рисперидон);
1 день (швидкий метаболізм рисперидону); 5-6 днів (швидкий метаболізатор9-гідрокси-рисперидон); 5 днів (повільний метаболізм рисперидону); не застосовується (повільний метаболізатор 9-гідрокси-рисперидон).
Терапевтичний інтервал варіюється в залежності від типу трансплантації та періоду часу після трансплантації.
Для дерматологічних та ревматологічних захворювань:
При нефротичному синдромі: 60-160 мкг/л.
- у перші 2 місяці після трансплантації: 15-20 мкг/л - через 2 місяці після трансплантації: 8-15 мкг/л
7 днів при 2-8 ° C захищене від світла
Це пов'язано з підвищеним ризиком токсичності: - значення> 5-10 мкмоль/л через 24 год після введення - значення> 0,5-1 мкмоль/л через 48 год після введення - значення> 0,2 мкмоль/л при 72 h від адміністрації.
ECLIA = імунохімічний метод з детектуванням хемілюмінесценції
ВЕРХ = рідинна хроматографія високого тиску
LC-MS/MS = рідинна хроматографія в поєднанні з мас-спектрометрією
FPIA = флуоресцентний поляризаційний імуноаналіз (імунохімічний метод з поляризованою детекцією флуоресценції)
CEDIA = імуноферментний аналіз донорних ферментів (імуноферментний метод із використанням технології рекомбінантної ДНК)
ISE = іонно-селективний електрод (потенціометричний метод)
протисудомні засоби
Вони є корисними препаратами при лікуванні епілепсії, особливо при гранд-малі, петі-малі, психомоторних судомах, а також при деяких станах, таких як тиковий дулур (невралгія трійчастого нерва). Хоча механізм дії цих препаратів не з’ясований, схоже, що всі, можливо, крім фенобарбіталу, блокують приплив натрію до нейронів, мембрана яких уражена. Крім того, деякі ліки і особливо фенітоїн також блокують вторинний приплив кальцію в ці клітини. Фенобарбітал і, можливо, фенітоїн стабілізують мембрану уражених нейронів.
Багато антиконвульсанти впливають на напади великих випадків, але малоефективні на напади маленьких випадків. Тільки етосуксимід та вальпроєва кислота мають терапевтичну дію за цих умов.
На закінчення, хоча механізм дії протисудомних препаратів схожий, вони відрізняються за специфічністю.
фенітоїн
Це препарат, що вибирається для лікування та профілактики тоніко-клонічних та психомоторних судом. Якщо він не ефективний сам по собі, він може бути пов'язаний з фенобарбіталом.
Терапію фенітоїном розпочинають із доз 100-300 мг/добу для дорослих та 4 мг/кг маси тіла/добу для дітей. Оскільки його абсорбція є змінною, а ліки виражають кінетику порядку 0 (нелінійну), дози слід коригувати протягом 5 днів, використовуючи концентрацію в сироватці для керівництва терапією. Пероральна біодоступність коливається від 80% до 95% залежно від дієти.
Фенітоїн також має фармакокінетику 0 порядку, що означає, що швидкість кліренсу залежить від концентрації препарату. Таким чином, фенітоїн не має класичного періоду напіввиведення, як інші препарати, оскільки він змінюється залежно від концентрації крові. При концентрації 15 мг/л приблизно половина загальної кількості фенітоїну в організмі буде виведена протягом 20 годин. Зі зниженням рівня крові швидкість виведення препарату зростає.
Фенітоїн має об'єм розподілу 0,65 л/кг і на 90% зв'язаний з білками плазми, особливо альбуміном.
Певні побічні ефекти препарату виникають у терапевтичному діапазоні: гіперплазія ясен, гіперглікемія, висип.
Ряд препаратів суттєво впливає на фармакокінетику фенітоїну. Як вже згадувалося, фенітоїн часто дають у поєднанні з фенобарбіталом. Індукція ферментної системи цитохрому Р450 фенобарбіталом збільшить швидкість метаболізму фенітоїну. У рівноважному стані ферментаційна індукція збільшить швидкість кліренсу, так що для підтримання терапевтичного рівня необхідно збільшити дозу фенітоїну на 30%.
Уремія впливає на зв'язування фенітоїну з білками плазми. В уремічній фазі накопичуються побічні продукти метаболізму, які зв’язують альбумін і рухають фенітоїн, що призводить до збільшення вільної фракції.
Фельтоїн-асоційована вальпроєва кислота конкурує з нею за те саме місце зв'язування альбуміну. Таким чином, вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з альбуміну і призводить до збільшення вільної фракції. Загальний ефект супутнього прийому вальпроєвої кислоти полягає в тому, що загальний рівень фенітоїну знижується через збільшення кліренсу, але вільна фракція збільшується; з цієї причини концентрація вільного фенітоїну, який представляє активну форму, залишається практично незмінною, не потрібно регулювати дози, щоб підтримувати однаковий фармакологічний ефект.
При нирковій недостатності вільну фракцію фенітоїну неможливо легко усунути, що призводить до збільшення як вільної фракції, так і загального рівня (вільна фракція зростає швидше загальної концентрації); дози слід зменшити, щоб уникнути токсичності.
Ризик токсичності високий завдяки особливому способу метаболізму фенітоїну. Невелике збільшення доз призводить до дуже великого збільшення концентрації крові, тому є ранні ознаки токсичності: ністагм, атаксія, дизартрія. Сильна токсичність виникає на рівні> 30 мг/л і характеризується тремором, гіперрефлексією та млявістю. Однак, на відміну від фенобарбіталу, наслідки токсичності не є серйозними, оскільки фенітоїн не чинить депресивного впливу на ЦНС.