Фенотипи; важка стійка астма; дорослий - швейцарський медичний огляд
резюме
Астма представляється по-різному залежно від конкретної людини. Серед тих, хто страждає важкою стійкою формою, є також різні фенотипи, які важливо розпізнати як для розуміння хвороби, так і для її лікування. У цьому огляді ми таким чином вивчаємо характеристики астми, стійкої до кортикостероїдів, професійної астми, астми, індукованої аспірином, і, нарешті, асоціації астма-ожиріння.
Вступ
Поширеність астми зросла за останні сорок років у промислово розвинутих країнах, досягнувши 6,9% серед дорослих у Швейцарії (дослідження САПАЛЬДІЇ у 1991 р .: відсоток позитивних відповідей на запитання: "чи була у вас астма у вас у житті і чи підтвердив цей діагноз лікар? "). Близько 5% хворих на астму страждають важкою та стійкою формою, незважаючи на правильне застосування інгаляційних кортикостероїдів та β-агоністів тривалої дії (LABA). У таблиці 1 вказується, згідно з даними Американського торакального товариства (АТС), визначення важкої та рефрактерної астми на основі поєднання основних та другорядних клінічних критеріїв. 1 У цих пацієнтів з важкою формою астми значно більший ризик госпіталізації (ризик х 20) та екстрених консультацій (ризик х 15) у порівнянні з іншими астматиками.
Фенотип - це сукупність очевидних характеристик особини, що є результатом взаємодії між генетичними, епігенетичними та екологічними факторами. Хоча сьогодні існує чітка різниця між атопічною астмою та внутрішньою астмою, 2 існує також значне фенотипове різноманіття астматиків залежно від різних факторів, таких як тяжкість захворювання, характер запалення бронхів, реакція на лікування. 3 Таким чином було встановлено декілька фенотипових груп відповідно до загальних або клінічних критеріїв (таблиця 2). У цьому огляді ми спочатку опишемо різні клінічні особливості важкої персистуючої астми. Потім ми проаналізуємо чотири фенотипи, які, залежно від випадку, можуть бути пов’язані з важкою стійкою астмою. На рисунку 1 показано можливе накладання цих різних фенотипів.
Важка стійка астма як фенотип
У дослідженні ENFUMOSA (Європейська мережа розуміння механізмів важкої астми) 4 визначення тяжкої астми базується на наявності лікування інгаляційними кортикостероїдами у високих дозах та наявності одного або декількох загострень протягом минулого року. Потім важку групу астми порівнюють із групою пацієнтів з низькими дозами інгаляційних кортикостероїдів без загострень протягом попереднього року. У цьому дослідженні не було різниці у віці чи тривалості астми між кожною групою. З іншого боку, стать, як видається, відіграє важливу роль у тяжкості астми, оскільки понад 80% жінок у важкій групі (співвідношення шансів: 2,69). У цій же групі вентиляційна функція нижча, а атопія менша (специфічні IgE та шкірні проби), без різниці в рівні еозинофілів у крові. В анамнезі жінки у важкій групі відзначають більшу чутливість до аспірину та НПЗЗ (співвідношення шансів: 5,12), наявність попереднього епізоду синуситу (співвідношення шансів: 3,92) та наявність симптомів, пов'язаних з менструацією (співвідношення шансів: 3,3 ). Їх ІМТ був значно вищим, ніж у жінок у контрольованій групі астми (с
Резистентність до астми та кортикостероїдів
Механізм дії глюкокортикоїдів на молекулярному рівні
ГХ, пройшовши крізь цитоплазматичну мембрану, зв’язується зі своїм цитоплазматичним рецептором. Потім глюкокортикоїдно-рецепторний комплекс (RGC) мігрує в ядро, де може пригнічувати дію факторів транскрипції, таких як AP-1 та NF-kB. Це пригнічення важливо, оскільки AP-1 та NF-kB стимулюють синтез переважної більшості прозапальних цитокінів (IL-1b, TNF-a, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM -CSF.), Але також молекули адгезії на поверхні клітин. CGR також може зв'язуватися з ДНК, маючи, залежно від випадку, пряму негативну дію на транскрипцію прозапальних генів або позитивну дію на транскрипцію протизапальних генів. 5
Механізми резистентності до кортикостероїдів
Патофізіологія резистентності до кортикостероїдів є складною. Можливі біологічні аномалії численні: зменшення кількості рецепторів GC, зменшення спорідненості рецепторів до їх лігандів, зменшення здатності RGC зв'язуватися з ДНК, збільшення факторів прозапальної транскрипції, таких як 'AP-1 які конкурують з CGR за зв'язування ДНК. 5
Дослідження, опубліковане в Thorax в 1998 році, продемонструвало, що резистентність до кортикостероїдів змінюється з часом. 7 Пацієнт, який в певний момент є резистентним, може стати сприйнятливим через півроку. Це саме дослідження показало важливість підтримання лікування протягом чотирнадцяти днів, а деякі резистентні пацієнти після першого тижня лікування (преднізон 40 мг/добу) стають чутливими через два тижні.
Лікування резистентної до кортикостероїдів або кортикостероїдно-залежної астми є особливо складним через відсутність терапевтичних альтернатив. Наявні молекули (наприклад, метотрексат, циклоспорин) часто неефективні і, як правило, обтяжені значними побічними ефектами. У разі алергічної астми з помірно підвищеним вмістом IgE у сироватці крові слід розглянути можливість лікування омалізумабом (антитілом до IgE). 8 У всіх випадках управління повинно відбуватися у співпраці зі спеціалістом.
Визначення та епідеміологія
Професійна астма (ПА) визначається як непрохідність дихальних шляхів, яка змінюється з часом та/або неспецифічна бронхіальна гіперреактивність (HRB), спричинена агентом, специфічним для професійного середовища, крім не пов'язаних з цим факторів. ПА є найпоширенішим професійним захворюванням дихальних шляхів. Згідно з літературою, це вражає від 9 до 15% усіх випадків астми у дорослих. 9
Імунна професійна астма
Перший тип, який є найпоширенішим, - це ПА імунологічного походження. 9 Характеризується латентним періодом, протягом якого розвивається обізнаність щодо агента, присутнього на робочому місці. Ця астма може бути викликана так званими високомолекулярними агентами, такими як білки, та низькомолекулярними агентами, такими як хімічні речовини. Механізм цього типу астми найчастіше має алергічну природу, тобто в його патогенезі беруть участь антитіла типу IgE. Це стосується білкових агентів. Що стосується хімічних агентів, низькомолекулярних, вони можуть виступати в ролі гаптенів і поєднуватися з білками-господарями, викликаючи сенсибілізацію IgE. Це стосується солей платини або тримеллитового ангідриду. Для інших хімічних агентів, зокрема діізоціанатів, які мають усі ознаки астми імунного походження, утворення специфічного IgE не є постійним, і навіть коли вони є, їх патогенна роль незрозуміла. 9
Синдром подразнення бронхів
Другий тип професійної астми, який називається синдромом подразнення бронхів, не має латентного періоду і викликається впливом високих концентрацій подразників. 9 Гостра ураженість бронхів подібна до хімічної опіки і головним чином спричинює зміни епітелію та структури бронхів. Наступні астматичні прояви можуть тривати кілька років.
Еволюція та прогноз
При продовженні впливу зазвичай спостерігається поступове загострення захворювання. Поліпшення умов праці з нижчим рівнем впливу найчастіше є недостатнім, особливо для молекул з низькою молекулярною масою. Повне і раннє припинення впливу іноді дозволяє повністю вилікуватися. Однак більше 50% пацієнтів, які вибули зі свого професійного середовища, зберігають симптоми дихання протягом тривалого періоду. Тривалий інтервал між появою симптомів та уникненням ризику, наявність важкого обструктивного синдрому є визначальними факторами пейоративного перебігу захворювання.
Індукована аспірином астма, тріада Фернана Відаля
Індукована аспірином астма, як правило, пов’язана з тріадою симптомів, відомих у французькій літературі як тріада Відаля:
* Пізня астма (після 30 років), як правило, важка.
* Непереносимість аспірину, НПЗЗ та деяких компонентів їжі (барвників, консервантів), що проявляється рясною ринореєю, кон’юнктивітом, почервонінням та нападом астми протягом однієї години після прийому.
* Поліпоз носа, відповідальний за хронічний риносинусит з гіпосмією, навіть аносмією.
Загалом жінки частіше страждають, і у них симптоми проявляються раніше і важче, ніж у чоловіків.
Патогенез цього захворювання пов’язаний з порушенням метаболізму арахідонової кислоти з сильним акцентуванням шляху 5 ліпооксигенази на шкоду шляху циклооксигенази ЦОГ-1 та ЦОГ-2 (рисунок 2). 11 Потім відбувається надлишкове вироблення лейкотрієнів, включаючи цис-лейкотрієни C4, D4 та E4, які відповідають за запалення слизових оболонок дихальних шляхів та бронхоконстрикцію.
Необхідно уникати аспірину та НПЗЗ, на які реагує пацієнт. Кортикостероїди, місцевий шлях (назальний та інгаляційний) або навіть системний, часто є важливими. Доведено, що антилейкотрієни ефективні за цим показником, 12 але жодне дослідження не показало, що астма, індукована аспірином, краще реагує на антилейкотрієни, ніж інші форми астми. Нарешті, десенсибілізація до аспірину показана в певних випадках, коли його введення є необхідним, наприклад, при серцевих захворюваннях. 13 Це ефективно, але потім вимагає щоденного прийому високих доз аспірину (2 х 600 мг/день), піддаючи пацієнта високому ризику шлунково-кишкових кровотеч.
Астма та ожиріння
Астма та ожиріння - це дві багатофакторні хвороби, поширеність яких паралельно зростала за останні двадцять років. Ще в 90-ті роки кілька поперечних досліджень зосереджували увагу на взаємозв'язку між цими двома патологіями. 14 Вони продемонстрували збільшення поширеності астми у пацієнтів із ожирінням або надмірною вагою. Проспективні дослідження припускають причинно-наслідковий зв’язок між цими двома патологіями, і ожиріння стає відповідальним за виникнення або загострення астми. Дослідження ENFUMOSA 4 також показало, що ожиріння може бути пов'язане з більш важкими формами астми. Біологічні та патологічні механізми, що беруть участь, все ще розслідуються.
По-перше, зверніть увагу на роль супутніх захворювань, пов’язаних із ожирінням, включаючи гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та синдром апное сну, які, як відомо, погіршують астму. Механічні фактори також відіграють важливу роль. У пацієнтів із ожирінням комплаєнс грудної клітки знижується. Отже, відбувається однорідне зменшення всіх об’ємів легенів, і дихання відбувається за нижчої функціональної залишкової ємності. На молекулярному рівні жирова тканина виділяє велику кількість факторів або адипокінів (TNF-a, IL-1, IL-6.), Відповідальних за запалення в дихальних шляхах. Лептин - це адипокін, який, діючи на гіпоталамус, індукує ситість і посилює базальний обмін. У пацієнтів із ожирінням його частота значно збільшується, що свідчить про стійкість за аналогією до інсулінорезистентності у діабетиків. Кілька експериментальних досліджень продемонстрували зв'язок між підвищеним рівнем лептину та гіперреактивністю дихальних шляхів. Інший адипокін, який називається адіпонектином, відомий своїми протизапальними властивостями, у людей із ожирінням виявляється у зменшених кількостях. Нарешті, ми повинні відзначити важливість кількох генів-кандидатів, що беруть участь як у розвитку астми, так і у ожирінні.
Висновок
У цій статті ми представили зразок різних фенотипів, які можуть бути пов’язані з важкою астмою. Більш глибоке знання цих фенотипів та їх фізіопатологічних механізмів повинно дозволити вдосконалення стратегій діагностики, профілактики та лікування цієї патології, що має значний вплив з точки зору здоров'я населення.