Гексахлороциклогексан, β - гексахлорциклогексан MAK Значення Документація німецькою мовою, 1983 - основна

α-гексахлороциклогексан, β-гексахлорциклогексан [Документація щодо значення MAK німецькою мовою, 1983] †

Анотація

Опубліковано в серії Небезпечні речовини, 9. Поставка, видання 1983 р

Стаття містить наступні розділи:

Загальний спосіб дії
Поглинання, розподіл, елімінація
обмін речовин
Мутагенність та тератогенність
Досвід на людях
Експерименти на тваринах
Обґрунтування значення MAK

Дата останнього виправлення:

Заробітна плата в технічному HCH:

1 мг/м 3 = 0,084 мл/м 3 (ppm)

1 мл/м 3 (ppm) = 11,9 мг/м 3

1 Токсичні ефекти та спосіб дії

α - Гексахлороциклогексан (α - HCH) надає гострий ефект як слабкий стимулятор на центральну нервову систему (ЦНС) [1]. Гостра інтоксикація призводить до стійкого, генералізованого грубого тремтіння у щурів [2]. β - HCH зменшує активність ЦНС [3]. Після β - ГХГ щури виявляють порушення рухової координації (атаксія) та втрату валової м’язової сили (адинамія). У високих дозах тварини, отруєні α- або β-HCH, не здатні їсти та пити воду протягом декількох днів. Голод і спрага, а також негативний мінеральний баланс сприяють летальному результату отруєння [2] .

β - HCH антагонізує електрогенні судоми [4]. Щодо спазматичного потенціалу стимуляторів ЦНС, а- та β - ГХГ мають антагоністичну дію [5-7]. Ці ізомери HCH взаємодіють безпосередньо через мозкові механізми [8, 9]. Крім того, вони прискорюють метаболічну інактивацію судом, індукуючи ферментні системи печінки, які розщеплюють чужорідні речовини [10, 11]. Годування α- і β - HCH протягом 30 днів не призводило до змін ЕЕГ у щурів. Однак у тварин, які отримували β - HCH, швидкість провідності рухових хвостових нервів була уповільнена [12] .

α‐ та β - HCH призводять до збільшення печінки. При одноразовому застосуванні α-ізомер має сильніший ефект [13], при хронічному застосуванні β-ізомер [14]. Збільшення печінки відбувається як за рахунок збільшення клітин, так і за рахунок їх проліферації, причому гіпертрофія клітин печінки відбувається особливо в центролобулярній, гіперплазії переважно в перипортальній та середньозональній областях. У печінці α - HCH збільшує синтез ДНК, вміст ДНК та швидкість мітозу. Окрім збільшення кількості клітин, збільшується частка багатоядерних клітин [15, 16]. Після інволюції збільшеної печінки збільшений вміст ДНК, збільшена частка багатоядерних клітин та збільшена кількість клітин зберігаються [17]. .

Після α - HCH активність РНК-полімерази підвищується in vitro [18]. HCH призводить до збільшення гладкої ендоплазматичної сітки [19] та збільшення активності змішаних функціональних монооксигеназ (індуктор фенобарбітального типу) та альдегідоксидази [20]. Декарбоксилювання дигідроксифенілаланіну прискорюється за рахунок α - HCH [21]. α- і β - HCH стимулюють деметилювання амінопірину [13], окислення бічного ланцюга гексобарбіталу, гідроліз параоксону, N - деалкілування нікетаміду та O - деалкілування фенацетину. Тривалість гексобарбітальної анестезії скорочується [22] .

Якщо під час попередньої обробки перевищено критичну порогову дозу (з α - HCH: 200 мг/кг), спостерігається зниження активності ферментів, що розщеплюють чужорідні речовини in vitro. Це зниження, як видається, зумовлене конкурентним інгібуванням ферменту індуктором, що залишається в препараті мікросоми [23] .

У γ - GT - позитивних ділянках печінки щурів, які були утворені одноразовим або багаторазовим введенням діетилнітрозаміну, одна доза α - HCH призводила до більшого синтезу ДНК, ніж у γ - GT - негативних ділянках печінки [24, 25]. Щури, яких лікували один раз діетнілітрозаміном, а потім неодноразово α - HCH, показали коротший час виживання та розвинули більші пухлини печінки, ніж щури, які отримували лише діетилітрозамін [26] .

2 поглинання, розподіл, елімінація

Ізомери HCH можуть потрапляти в організм через усі зовнішні та внутрішні поверхні. Використання ліпід-вмісних носіїв покращує всмоктування. Щури поглинають 80–95% одноразової пероральної дози β - ГХГ [27, 28]. α‐ і β - HCH в основному містяться в жировій тканині та в багатих ліпідами органах [29-31] .

α - HCH накопичується в ЦНС, а особливо сильно в білій речовині [7, 32, 33]. З іншого боку, β-ізомер може погано проникати через гематоенцефалічний бар’єр, так що концентрація в ЦНС лише у 2 рази перевищує концентрацію в крові [7]. Причини цього можна побачити у меншій розчинності в органічних розчинниках порівняно з α - HCH та сильній тенденції до зв'язування з білками [34, 35]. Хронічне харчування α- та β - HCH призводить до сильного накопичення. У щурів максимальна концентрація α - HCH в жировій тканині досягається через 4–6 тижнів, а β - HCH навіть після 12 тижнів годування, якщо раціон тварин містив 100 ppm одного з цих ізомерів [29]. У міні свиней рівень β - HCH в крові та жировій тканині безперервно зростав аж до 32-го тижня після хронічного введення 50 ppm β - HCH у корм [36] .

Після одноразової внутрішньочеревної ін’єкції 36-міченого α-HCH, позначеного Cl, щури виділяли близько 80% радіоактивності із сечею та 20% із фекаліями протягом 20 днів [30]. 65% радіоактивності внутрішньочеревної дози 14 C-α-HCH виводилось із сечею, а 16% з калом протягом 4 тижнів [10, 37]. Після одноразової пероральної дози максимальна концентрація α- і β - HCH в мозку досягається приблизно через 24 години. Після цього рівень α-HCH падає з періодом напіввиведення 6 днів, рівень β-HCH з періодом напіввиведення 20 днів [7] .

У самців щурів α-HCH виводиться швидше з жиру депо, ніж з мозку. У жировій тканині концентрація α - HCH зменшилась із періодом напіввиведення 6,9 доби у жінок та 1,6 доби у чоловіків [33]. 500 мкг β - HCH р.о. не повністю усувається мишкою протягом 40 днів [38]. Після годування ізомерами HCH протягом 12 тижнів щури елімінували α-HCH з жирової тканини протягом 3 тижнів, тоді як β-HCH все ще можна було виявити через 14 тижнів [29] .

Коли щурам давали дієту, що містила 1,5 ppm 14 C-β-HCH протягом 7 днів, вони за цей час усували 30% радіоактивності з фекаліями та 12,5% з сечею. Протягом 4 тижнів після закінчення прийому β - HCH тварини вивели 47,4% радіоактивності, накопиченої в організмі (⅓ з сечею та ⅔ з фекаліями). Кінетика елімінації відповідала моделі з двома відділеннями, період напіввиведення становив 10 тижнів. Пероральне введення парафіну прискорило його виведення [39]. Виділення з молоком суттєво сприяє елімінації β - HCH у ссавців [40-42] .

3 метаболізм

Після внутрішньовенного введення 15% 14 C-α-HCH виводиться у незміненому вигляді з калом [27]. Кон'юговані продукти метаболізму переважають у сечі. Основним метаболітом є вільний та кон'югований 2,4,6-трихлорфенол, а також 2,4,6-трихлорфенол, 2,3,4,5-тетрахлорфенол та хлоротіофеноли [10]. Для мікросомального перетворення α - HCH в 2,4,6 - трихлорфенол потрібні O2 і NADPH. CO пригнічує реакцію. У самців щурів мікросомальна монооксигеназа печінки, яка відповідає за гідроксилювання α - HCH, в 4 рази активніша, ніж у самки щурів [43]. Пентахлорциклогексен, пентахлорциклогексанол та 2,4,5-трихлорфенол утворюються in vitro [44]. Монодегідрохлорування до пентахлороциклогексена каталізується глутатіоном S - трансферазами з цитозолю, мітохондрій та мікросом. У присутності глутатіону ці ферменти утворюють позиційні ізомери 5‐ (дихлерфеніл) -глутатіону [11]. Утворення кон’югатів глутатіону призводить до зниження рівня глутатіону у щурів in vivo [45] .

Наступна схема показує основні продукти виведення та/або їх попередники [згідно з 10, 11, 43, 44, 46, 47]:

Після внутрішньовенного введення β-HCH миші виводили з сечею 2,4,6-трихлорфенол, 2,4,5-трихлорфенол та 2,4-дихлорфенол [48]. Після годівлі щурів з 14 C-β-HCH, з сечі виділяли 2,4,6-трихлорфенол, трихлорметоксибензол, хлорфеноли та тетрахлорциклогексен. 2,4,6-трихлорфенол також був основним метаболітом у фекаліях [49] .

4 Мутагенність та тератогенність

α‐ та β - HCH не збільшують кількість ревертантів у тесті Еймса із Salmonella typhimurium TA 98 та TA 100 [50]. α - HCH та технічний HCH не виявляли мутагенного потенціалу зі штамами TA 1535, TA 1536, TA 1537 та TA 1538 [51, 52]. У Bacillus subtilis α‐ та β - HCH також не були мутагенними [53]. Технічний HCH дав негативні результати в аналізі rec з Bacillus subtilis та в тесті на планшеті з E. coli (WP2) [52]. У Saccharomyces cerevisiae α - HCH не виявляв мутагенності з метаболічною активацією або без неї [54] .

Плодючість самок мишей, які безперервно годували їжею, що містить 50 ppm β-HCH протягом місяця до спарювання з необробленими самцями та протягом усього періоду вагітності не впливала. На внутрішньоутробний розвиток нащадків цих тварин також не впливало. Додаткові дози 50 і 100 мг/кг β-ГХГ на 6 і 7 день гестації призвели до незначної затримки розвитку плода, а деякі ембріони загинули внутрішньоутробно [55] .

5 людських переживань

В ході самоексперименту переносили 750 мг технічного HCH в масляному розчині без симптомів [49] .

Після неправильного використання техн. ХГЧ у квартирах отруїли 79 людей, 5 з яких були під пильним наглядом. Технічний ГХЧ застосовувався у вигляді порошку або нерозведеного розчину невідомої концентрації на підлозі та стінах житлових приміщень, на простирадлах та одязі та навіть на тілах зацікавлених осіб. Слід припустити, що всмоктувались надзвичайно високі дози. Описаними симптомами були: втома, головний біль, запаморочення, м’язовий біль і слабкість. Пізніше розвинулися кишкові кольки, діарея та стоматит. Загинуло 6 людей. Мозкові та мозочкові зміни спостерігались у тих, хто вижив. В одному випадку неврит зорового нерва призводив до сліпоти. Ефекти, що виникли, не можуть бути призначені окремим ізомерам, що містяться в технічному HCH [57] .

У сечі людей, зайнятих у виробництві ГХГ, α, γ - ГХГ, сліди β- і δ - ГХГ, гексахлорбензол, γ- і δ - пентахлорциклогексан, пентахлорбензол, пентахлорфенол, 2,3,4,5‐ і 2, 3,4,6 - тетрахлорфенол, 1,2,3,4 - тетрахлорбензол, 2,4,6‐ і 2,4,5‐ та/або 2,3,6‐ та/або 2,3,5‐ Ідентифіковані трихлорфенол та кон’югати з глюкуроновою кислотою [58-60] .

Коли технічний ГХК розпорошувався для захисту рослин, концентрація α - ГХЧ у сироватці серед працівників зростала з 0,01 проміле до 0,078 проміле протягом 16 тижнів, якщо раніше не було професійних впливів, і з 0,016 проміле до 0,071 проміле, якщо не було професійного впливу. Протягом цього періоду концентрація β - ГХГ у сироватці збільшилася з 0,058 ppm до 0,250 ppm у суб'єктів, які не піддавались попередньому впливу, та з 0,198 ppm до 0,303 ppm у суб'єктів, які не зазнавали впливу. Немає інформації про концентрації вдихуваного повітря, які призвели до цих рівнів у сироватці крові [61] .

Через 10–15 років після останнього професійного контакту з технічним ГГЦ у сироватці крові 38 людей у США концентрація β - ГХГ становила 20–348 мкг/л. Медичні огляди не показали пошкодження кісткового мозку або зміни рівня холестерину та білірубіну в сироватці крові. Незначні, але в межах норми, відхилення рівня глюкози та сечової кислоти в крові залежно від концентрації β - HCH в сироватці трактувались як ознаки мінімальних порушень функції печінки [62] .