Гемохроматоз Спадкові хвороби Печінка
Гемохроматоз - це генетичне захворювання запасів заліза. Приблизно від 5 до 10% населення є носіями генетичного дефекту, тоді як хвороба виникає з частотою від 1: 400 до 1: 200. Це робить гемохроматоз однією з найпоширеніших спадкових хвороб. Перевантаження організму залізом призводить до повільно прогресуючого ураження печінки, серця, підшлункової залози, гіпофіза та суглобів.
Причина захворювання
Гемохроматоз заснований на підвищеному всмоктуванні заліза у верхніх відділах тонкої кишки. Оскільки організм не може вивести надлишок заліза, надлишок заліза відкладається в певних органах і призводить до пошкодження там органів.
У більшості випадків гемохроматоз обумовлений дефектом певного гена, гена гемохроматозу HFE, який був виявлений в 1996 році і знаходиться в хромосомі 6. У людини в цілому близько 100 000 різних генів, кожен з яких несе інформацію про конкретний білок.
Сукупність генів розподіляється по 23 хромосоми двічі, 23 хромосоми від матері та 23 хромосоми від батька. Кожен ген, за винятком генів статевих хромосом, доступний у двох примірниках через цей дублюючий набір хромосом. Гемохроматоз успадковується як аутосомно-рецесивний ознака, тобто захворювання виникає лише в тому випадку, якщо обидві версії гена дефектні. У понад 80% пацієнтів спостерігається певна зміна (що називається мутацією C282Y) в обох копіях гена HFE, що призводить до обміну амінокислотою (амінокислоти є будівельним матеріалом усіх білків) у білку HFE. Ще 5% несуть мутацію C282Y в одній хромосомі 6, а другу (яка називається мутацією H63D) в іншій. Ці два генетичні дефекти можна ідентифікувати в рамках звичайного генетичного тесту. В результаті мутацій передбачається функціональне порушення або втрата функції білка HFE. Точний механізм, за допомогою якого мутації HFE призводять до гемохроматозу, досі не з'ясований.
Приблизно у 10% хворих на гемохроматоз у Німеччині (близько 35% в Італії) інші, поки невстановлені фактори повинні бути відповідальними за захворювання.
Симптоми хвороби
У пацієнтів із розвиненим гемохроматозом зазвичай спостерігається втома, імпотенція або аменорея (відсутність менструації), болі в суглобах, біль у верхній частині живота або симптоми цукрового діабету (втрата ваги, збільшення сечовипускання) Перші симптоми зазвичай виникають у чоловіків у віці від 20 до 40 років і у жінок після менопаузи. Пізніший початок симптоматичного захворювання у жінок в основному пояснюється підвищеною потребою в залізі (через менструацію, вагітність, годування груддю).
Симптоми
- Антропатія
- Імпотенція/аменорея
- Втома/виснаження
- Діабет/патологічна толерантність до глюкози
- Гепатомегалія/цироз печінки
- Колір шкіри
- Аміопатія серця
У печінці із збільшенням відкладення заліза поступово розвивається фіброз печінки (збільшення сполучної тканини), а пізніше цироз печінки (рубцювання тканини печінки). Розвиток гепатоцелюлярної карциноми (злоякісної пухлини клітин печінки) спостерігається приблизно у 30% пацієнтів з цирозом через 20-30 років, навіть після видалення надлишку заліза шляхом кровопускання.
Часто спостерігається цукровий діабет в першу чергу обумовлений накопиченням заліза в підшлунковій залозі.
Темна пігментація шкіри, типова ознака, в основному зумовлена підвищеним виробленням шкірного пігменту меланіну. Це особливо виражено в місцях, що піддаються дії сонячного світла, а також сосків, промежини, долонь та рубців.
Шкода, заподіяна залізом у певних клітинах гіпофіза, може бути причиною імпотенції у чоловіків та аменореї у жінок.
Кардіоміопатія (захворювання серцевого м'яза) через накопичення заліза в тканині серцевого м'яза спостерігається приблизно у 15% пацієнтів.
Артропатія (захворювання суглобів) розвивається у 25-30% пацієнтів, незалежно від того, наскільки інші органи вже пошкоджені. Найчастіше уражаються дрібні суглоби кисті. Надалі може прогресувати прогресуюче захворювання суглобів із ураженням суглобів кисті, тазостегнових та колінних суглобів.
Діагностика гемохроматозу
Для діагностики гемохроматозу важливі два лабораторні показники: Рівень феритину в сироватці крові (феритин - це білок, що зберігає залізо) є мірою кількості накопиченого в організмі заліза; він значно збільшується у більшості пацієнтів із симптомами (понад 500 г/л). Однак феритин часто перевищує норму навіть при запальних захворюваннях. З іншого боку, молоді пацієнти з гемохроматозом можуть виявляти лише незначне перевантаження залізом і, отже, лише помірно підвищене значення феритину.
Діагностика
- Насиченість трансферину> 45%
- Феритин у сироватці крові підвищений
Біопсія печінки з визначенням заліза
- Індекс заліза печінки> 1,9
- Графіка не існує
- гомозиготна мутація C282Y
Визначення насиченості трансферину залізом (відсоткове навантаження транспортного білка трансферину залізом трансферином залізом) доповнює діагноз. У більшості хворих на гемохроматоз насиченість трансферином становить понад 45%. Комбіноване визначення рівня феритину в сироватці крові та насиченості трансферином дозволяє виявити 94% хворих на гемохроматоз; 86% пацієнтів, записаних таким чином, справді мають гемохроматоз.
Можливість генетичного тестування суттєво змінила процедуру діагностики при гемохроматозі. При підозрі на гемохроматоз спочатку слід провести генетичний тест. Біопсія печінки необхідна лише в тому випадку, якщо це не пояснює перевантаження залізом або якщо є ознаки пошкодження печінки.
За допомогою біопсії можна виявити як особливі форми гемохроматозу (інший генетичний дефект або порушення кровотворення як причини), так і цироз печінки. Надійний діагноз цирозу печінки важливий, оскільки він пов'язаний із підвищеним ризиком пухлини, що робить необхідними регулярні профілактичні огляди.
Сімейне обстеження слід проводити у хворих на гемохроматоз із типовими генетичними дефектами. Спершу слід провести генетичний тест на всіх родичах першого ступеня.
терапія
Метою терапії є спорожнення запасів заліза в організмі. Найефективніший спосіб зробити це за допомогою кровопускання. Різні симптоми захворювання різним чином покращуються під час лікування. Спочатку слід проводити кровопускання 500 мл крові на тиждень. При розвиненому гемохроматозі потрібно близько півтора років, щоб відкладення заліза вичерпалися.
Терапію продовжують із такою частотою, поки значення феритину в сироватці крові не опуститься нижче 50 мкг/л. Через генетичне збільшення всмоктування заліза терапію кровопусканням ніколи не можна повністю припиняти. Для підтримки збалансованого балансу заліза в організмі - з індивідуальним регулюванням - достатньо чотирьох-дванадцяти кровопускань на рік.
Лікування препаратом дефероксамін (Десферал ®) проводиться лише за наявності анемії (анемії) або розвитку кардіоміопатії. Речовина зв’язує залізо в сироватці та тканинах і виводиться з жовчю та сечею. Через короткий біологічний період напіввиведення, який становить лише 5 - 10 хвилин, препарат вводять безперервно (5 - 7 днів на тиждень) у вигляді безперервної інфузії у підшкірну клітковину протягом 12 - 24 годин на добу за допомогою портативної інфузійної системи. Порушення зору та слуху можуть періодично виникати під час терапії, особливо у високих дозах. Загалом лікування дефероксаміном є менш ефективним, має більше побічних ефектів і є більш складним, ніж кровопускання. При запущеному цирозі печінки трансплантація печінки може бути неминучою.
прогноз
Якщо його не лікувати, хвороба неминуче призведе до смерті. З іншого боку, якщо кровопускання починають до цирозу печінки та до виникнення цукрового діабету, результатом є нормальна тривалість життя. Ступінь перевантаження заліза та час початку терапії кровопусканням мають чіткий вплив на прогноз та виникнення ускладнень гемохроматозу. Ці спостереження підкреслюють важливість ранньої діагностики та послідовної терапії при гемохроматозі.
| після терапії | при діагностиці |
| 38% | 90% |
| 12% | 81% |
| 23% | 81% |
| 29% | 62% |
| 27% | 42% |
| 33% | 37% |
Резюме
З частотою від 1: 400 до 1: 200 гемохроматоз є одним із найпоширеніших спадкових захворювань. Характеризується вираженим перевантаженням заліза в організмі, спричиненим підвищеним всмоктуванням заліза у верхніх відділах тонкої кишки. Надлишок заліза відкладається в різних органах, особливо в печінці, підшлунковій залозі, серцевому м’язі, суглобах та гіпофізі.
Цей розподіл органів визначає картину гемохроматозу, для якого характерні гепатомегалія (збільшення печінки), цироз печінки з підвищеним ризиком розвитку карциноми печінки, цукровий діабет, слабкість серцевих м’язів, захворювання суглобів, імпотенція або аменорея та пігментація темної шкіри («бронзовий діабет»). Діагноз включає визначення лабораторних показників насиченості феритином і трансферином, генетичний тест і в деяких випадках біопсію печінки. Терапією вибору є флеботомія, лікування препаратом дефероксамін лише за наявності протипоказань. Початок подальшого лікування кровопускання до виникнення цукрового діабету та цирозу печінки призводить до нормальної тривалості життя.
Лікар. мед. Т. Геррман; Лікар. мед. С. Герке; Професор доктор мед. В. Стреммель
Внутрішня медицина IV відділення, медична клініка та поліклініка
Лікарня університету Рупрехта-Карла
Берггеймера, 58
69115 Гейдельберг
Тел. (0 62 21) 56 87 01
Факс 56 41 16