Ген Альцгеймера викликає раннє руйнування гематоенцефалічного бар’єру і говорить про когнітивний спад

Хоча вченим давно відомо, що аполіпопротеїн Е4 є провідним генетичним фактором ризику хвороби Альцгеймера, давно невідомо, як саме він викликає втрату пам'яті. Американські дослідники тепер вважають, що мають відповідь.

Ген аполіпопротеїн Е (ApoE) кодує важливий білок-носій ліпідів у мозку, який доступний у трьох різних варіантах: ApoE2, ApoE3 та ApoE4. Як і майже у всіх генів, люди носять дві копії ApoE, які можуть бути однаковими або різними варіантами. Порівняно з найпоширенішим варіантом ApoE3, ApoE4 значно підвищує ризик хвороби Альцгеймера: він у 4 рази вищий у людей з однією копією ApoE4 і до 15 разів у людей з двома копіями цього варіанту. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера, які несуть ApoE4, частіше розвиваються симптоми захворювання раніше, ніж у носіїв інших варіантів ApoE4 (1 ). Детальніше про це читайте у розділі "Генетика".

Ця так звана хвороба Альцгеймера із пізнім початком є найпоширенішою формою деменції і характеризується позаклітинним накопиченням неправильно складеного амілоїду-β (A β) та внутрішньоклітинною агрегацією білків тау для утворення нейрофібрилярної тканини мозку. Довгий час вважалося, що варіант гена ApoE4 сприяє накопиченню Aβ і тау і, отже, сприяє швидшому виникненню хвороби Альцгеймера. Однак тепер ясно, що інші пошкоджувальні процеси також відіграють певну роль. Зміни гематоенцефалічного бар’єру (ВГБ) виявилися ранніми маркерами цього нейродегенеративного захворювання. Ступінь розладу ВВВ безпосередньо корелює зі ступенем когнітивних порушень, але які фактори відповідають за деградацію, раніше не було відомо. Зараз стає все більше доказів того, що ApoE4, провідний генетичний фактор ризику хвороби Альцгеймера, пов'язаний з розпадом ВВВ ( 2 ).

Але що саме відбувається з ВВВ і як це, в свою чергу, пов’язано з АпоЕ4 та накопиченням А β і тау?

Щоб заповнити цей розрив у знаннях, проникність BBB досліджували у здорових людей та у пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями, і результати корелювали з їх статусом ApoE. Дослідники виявили, що люди, які були когнітивно здоровими і мали одну або дві копії варіанту ApoE4, мали витікання ВВВ в гіпокампі та парагіппокампі, областях мозку, які відіграють роль у формуванні пам'яті та беруть участь у навчальних процесах. Цей витік BBB був більш вираженим у тих, хто користувався ApoE4, що страждав від незначного зниження когнітивних здібностей. Навпаки, BBB був незмінним у когнітивно здорових носіїв ApoE3; він був лише дірявим у тих, хто носить ApoE3, які вже мали когнітивні порушення. Зокрема, ці ефекти передували будь-яким ознакам втрати тканин у цих уражених регіонах мозку, підтверджуючи, що розлад ВВВ є дуже ранньою подією на початку нейродегенерації, що означає, що цілісність цього важливого бар'єру втрачається до погіршення пізнання ( 3 ).

Подальші дослідження показали, що пошкодження BBB у носіїв ApoE4 пов'язане з дегенерацією перицитів ( 2 ). Перицити прилягають до ендотеліальних клітин, клітин внутрішніх стінок судин, і таким чином захищають капіляри мозку. Зазвичай вони захищають цілісність ВВВ, запобігаючи руйнуванню зв’язків між ендотеліальними клітинами, що складають капілярні стінки ( 3 ). Це знищення перициту не залежало від накопичення A β і тау ( 2 ).

Механізм пошкодження перицитів тепер також відомий: ці клітини виділяють білок ApoE4, який активує білок циклофілін А (CypA). Це запускає подальший сигнальний шлях, який включає активацію матриксу запального білка металопротеїнази-9 (MMP9) у перицитах і, можливо, також в ендотеліальних клітинах ( 4-й ). Це призводить до переривання переходів між сусідніми ендотеліальними клітинами, що в кінцевому підсумку призводить до відкриття ВВВ в гіпокампі та парагіппокампі. Цей механізм проілюстровано на наступному малюнку (змінено з посилання 4):

Ці спостереження проливають нове світло на ApoE4, що суперечить поширеній думці, що цей варіант гена сприяє хворобі Альцгеймера, сприяючи лише накопиченню A β і тау.

Натомість, несправність BBB, здається, відповідальна за те, що носії ApoE4 сприйнятливі до хвороби Альцгеймера. Це, в свою чергу, також пояснює, чому носії ApoE4 мають гірший прогноз після інсульту або черепно-мозкової травми, ніж носії інших варіантів ApoE ( 5 ).

Цікаво, що ці ранні механізми, що викликають когнітивні порушення, схоже, відрізняються між носіями ApoE4 та ApoE3. Можливо, активація сигнального шляху CypA та пошкодження перицитів у носіях ApoE3 можуть не спричиняти когнітивних порушень. Але чи є витік ВВВ, який спричинений незалежними від перицитів факторами, такими як пошкодження ендотеліальних клітин A β ( 6-й ), сприяє когнітивним порушенням у носіїв ApoE3, залишається незрозумілим. Багато інших питань також залишаються відкритими, наприклад, чи і як демонтаж ВВВ призводить до когнітивних порушень, чи є це причиною чи наслідком процесу захворювання. Роль BBB у носіях ApoE2, яка не досліджувалась у цьому дослідженні, також досі невідома. Але результати досліджень проливають більше світла на розуміння ролі гена ApoE4. Рання діагностика у людей з геном ApoE4 може бути проведена шляхом дослідження мозкових судин, а індивідуальні терапевтичні підходи можуть мати місце на ранній стадії, щоб ефективно протидіяти передчасному зниженню когнітивних функцій.

Пошкодження перицитів, які захищають капіляри мозку та ущільнюють гематоенцефалічний бар’єр, призводить до занепаду пізнання. У людей з варіантом гена ApoE4 цей розпад гематоенцефалічного бар'єру, здається, прискорюється через запальний шлях. Це пошкодження капілярів мозку відбувається дуже рано, ще до того, як відбувається втрата тканини в гіпокампі та пізнання знижується. Ці нові висновки можуть мати шанс ранньої діагностики у пацієнтів з високим ризиком через мозкові судини, що представляє перспективний підхід у боротьбі з передчасним зниженням когнітивних функцій.

Ямадзакі, Ю., Чжао, Н., Колфілд, Т. Р., Лю, К.-С. & Bu, G. (2019): Аполіпопротеїн Е та хвороба Альцгеймера: патобіологія та стратегії націлювання. Nature Rev. Neurol. 15, 501-518
Монтань, А. та ін. (2020): ApoE4 призводить до дисфункції гематоенцефалічного бар'єру, прогнозуючи когнітивний спад. Природа 581, 71-76
Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. & Daneman, R. (2020): Гематоенцефалічний бар’єр у здоров’ї та захворюваннях: Важливі питання без відповіді. J. Exp. Med. 217, e20190062
Ishii, M. & Iadecola, C. (2020): Ліпід-носій пробиває бар'єр при хворобі Альцгеймера. Природа 581, 31-3

Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. (2006): Аполіпопротеїн Е4: причинний фактор і терапевтична мішень у нейропатології, включаючи хворобу Альцгеймера. Proc. Natl Акад. Наук. США 103, 5644-5651
Cortes-Canteli, M. & Iadecola (2020): Хвороба Альцгеймера та судинне старіння C. J. Am. Збірник Кардіол. 75, 942-951