Ген BRAF та інгібітори B-raf
Ген BRAF - це ген, який кодує білок з роллю у зростанні клітин. Назва білка - B-raf або серин/трінін протеїнкіназа B-raf. Коли ген ненормальний, з певними мутаціями, білок, продукція якого кодується цим геном, матиме дефіцитну функцію та сприятиме росту клітин у пухлині. Препарати, які інгібують дефектний білок B-raf, таким чином пригнічують ріст клітин.
Мутація гена BRAF виявляється у більш ніж половини хворих на меланому. Це робить терапію Брафа найпоширенішою молекулярною терапією у пацієнтів з метастатичною меланомою. Мутація гена BRAF набувається, тобто відбувається протягом життя.
Кілька типів мутацій можуть впливати на ген BRAF. У 80-90% випадків мутації гена BRAF мутація впливає на амінокислоту 600, змінюючи глутамінову кислоту на валін, мутацію під назвою V600E. Наявність мутації гена BRAF може призвести до того, що меланома буде більш агресивною, а пацієнт має меншу виживаність.
Препарати, що мають ефект інгібування дефектного білка B-raf, називаються інгібіторами B-raf. Перша молекула називається вемурафеніб і була схвалена для використання в лікуванні метастатичної меланоми з 2011 року. Пізніше в цьому класі інгібіторів B-raf з’явились інші молекули, такі як сорафеніб та дабрафеніб.
Дослідження показали рівень відповіді понад 50%, що більше, ніж для хіміотерапії. Застосування інгібіторів B-raf також збільшує виживання цих пацієнтів з часом. Хоча це збільшення виживання іноді становить не більше кількох місяців життя порівняно із середнім пацієнтом з однаковою стадією захворювання, лікування може підвищити якість життя цих пацієнтів, що особливо важливо як для пацієнта, так і для сім'ї. Однак приблизно 1 з 5 пацієнтів стійкий до лікування, а це означає, що пухлина продовжує розвиватися навіть під час лікування.
Можливість використання терапії інгібіторами B-raf підкреслює необхідність генетичного тестування для виявлення мутації будь-якої меланоми на стадії, яка може отримати користь від цього лікування. Тому виявлення мутації BRAF в меланомі необхідно для належного лікування. Лікування інгібіторами B-raf дозволено лише при запущеній метастатичній меланомі.
Побічні ефекти терапії інгібіторами B-raf також часто зустрічаються і можуть бути серйозними. Сюди входять алергічні реакції та висипання після прийому ліків, ксероз шкіри (сухість шкіри), біль у м’язах та суглобах, нудота, блювота, діарея, втрата апетиту, втрата ваги, головний біль, світлочутливість, астенія, цитоліз печінки серцевого ритму), парестезії (відчуття поколювання в кінцівках). Крім того, у цих пацієнтів було виявлено збільшення частоти раку шкіри, такого як плоскоклітинний рак, а також поява нових меланом навіть під час лікування. Інші методи лікування меланоми включають хірургічне втручання, хіміотерапію, променеву терапію та імунотерапію.
Хірургія
В останні роки нові імунотерапії та цілеспрямовані терапії досягли позитивних результатів у багатьох пацієнтів з меланомою III та IV стадії. Розширені меланоми - це ті, які поширилися за межі вихідної пухлини, найчастіше досягаючи лімфатичних вузлів та/або віддалених органів і стаючи складнішими для лікування.
Пацієнти з меланомою III стадії тепер мають варіанти додаткового або допоміжного лікування, препаратів, що підвищують ефективність хірургічного втручання з метою запобігання або затримки рецидивів та продовження виживання, в ідеалі домагаючись лікування.
Після операції з видалення пухлини та, у багатьох випадках, лімфатичних вузлів, пацієнти IV стадії мають до шести варіантів лікування першої лінії, які мали значний успіх. У багатьох випадках, якщо перше лікування виявляється неефективним або більше не працює, доступні інші методи лікування. Ці терапії працюють шляхом зменшення пухлин та зупинки або уповільнення прогресування захворювання, щоб допомогти продовжити життя від місяця до року і, можливо, навіть вилікувати.
хіміотерапія
Оскільки цілеспрямована імунотерапія та терапія дають набагато кращі результати, хіміотерапія вже не є першим методом лікування меланоми. Хіміотерапія найчастіше застосовується, якщо цілеспрямована терапія або контрольно-пропускні пункти дають збій або іноді можуть застосовуватися разом із ними.
Схваленими препаратами є дакарбазин та темозоломід. Хіміотерапія - це системний підхід до зупинки росту пухлини за допомогою певних препаратів, які або знищують ракові клітини, або зупиняють їх розмноження. Однак ніколи не було доведено, що вона корисна як окрема терапія для продовження тривалості життя хворих на меланому і може мати серйозні побічні ефекти.
променева терапія
Радіація рідко використовується для лікування первинної пухлини, але може бути використана для лікування меланом, які поширилися в мозок або інші віддалені місця, щоб зменшити пухлини та зменшити біль, щоб поліпшити комфорт та рухливість. Променева терапія також може застосовуватися після операції, щоб забезпечити впевненість у тому, що всі пухлинні клітини нейтралізовані і вивчаються у поєднанні з іншими методами лікування, такими як терапія, що блокує контрольну точку, для поліпшення результатів.
імунотерапія
Досягнення імунотерапії - використання ліків для стимулювання імунної системи пацієнта для знищення ракових клітин - призвели до значного прогресу у лікуванні хворих із запущеною меланомою. Імунотерапія підвищує здатність організму боротися з меланомою та іншими видами раку, використовуючи синтетичні версії природних білків в імунній системі або вивільняючи клітини, які атакують пухлини. Ці терапії ефективні, якщо застосовувати їх окремо або в комбінації.
Щоб Т-клітини атакували лише бактерії та хвороби, а не сам організм, імунна система використовує контрольно-пропускні пункти, молекули, що пригнічують Т-клітини. Т-клітини - це білі кров’яні клітини, які допомагають захистити організм від інфекцій. Контрольні пункти допомагають запобігти атаці Т-клітин на нормальні клітини в організмі.
Імунотерапія контрольної точки вводиться внутрішньовенно пацієнтам з меланомою, щоб зупинити молекули контрольної точки від інгібування клітин Т. Це дозволяє імунній системі випускати хвилі Т-клітин для атаки та знищення ракових клітин.