Генетична регуляція уроків морфогенезу розгалуження від фенотипів втрат
Анотація
Розгалужений морфогенез, що визначається як ріст і розгалуження епітеліальних канальців під час ембріогенезу, є фундаментальною ознакою морфогенезу нирок, легенів, молочної залози, підщелепної залози та підшлункової залози у ссавців. Показано, що порушення розгалуженого морфогенезу призводить до поганого розвитку деяких з цих органів. Генетичні дослідження на постраждалих людях та мишах-мутантах залучали фактори транскрипції, секретовані фактори росту та сигнальні молекули клітинної поверхні як основні регулятори морфогенезу розгалуження. Ці фактори діють у мережах, які, схоже, здійснюють суворий контроль за кількістю та розташуванням філій. Цей огляд узагальнює сучасні знання щодо молекулярного контролю розгалуженого морфогенезу in vivo, з особливим акцентом на генетичний внесок у порушений морфогенез розгалуження у мишей та людей.
Доступ надано
Огляд
Спільні теми під час розгалуження морфогенезу
ПІДКЛЮЧЕННЯ МОРФОГЕНЕЗУ ПІД ЧАС РОЗВИТКУ НИРКИ
Формування нирок починається на 5 тижні вагітності у людей, коли протока сечоводу розширюється латерально від протоки Вольфа і вторгується в сусідню метанефричну мезенхіму. Потім нирка сечоводу зазнає повторюваних поділів роздвоєння, що називаються так, оскільки кожна подія складається з розширення гілки нирки сечоводу, що просувається до головного кінця, поділу цибулини, що призводить до утворення нових гілок і подовження. . З 10-го по 11-е покоління гілок модель гілки стає термінально-біфідною. Під час розгалуженого морфогенезу утворені таким чином 65 000 збірних проток стають корковими та медулярними збірними протоками, що є важливим процесом для функціонування зрілої нирки. На пізніх стадіях розвитку нирок трубчасті сегменти, сформовані з перших п’яти поколінь гілок бруньок сечоводу, переробляються, утворюючи таз та чашечки [оглянуто Piscione та Rosenblum (1)].
Молекулярний контроль нирково-розгалуженого морфогенезу
Зростання бруньки сечоводу.
Повний розмір таблиці
Брунька сечоводу і збірна протока.
Недавні результати дозволяють припустити, що передача сигналів BMP через їх ALK-рецептори інгібує розгалужений морфогенез. Цільова надмірна експресія ALK3 у лінії сечоводів зменшує морфогенез розгалуження і пов’язана зі зменшенням утворення нефрону (17). У тій мірі, в якій нирки сечоводу та клітини збірних проток експресують рецептори RET, FGFR та ALK, цитовані вище дослідження дозволяють припустити, що інтеграція сигналів від цих різноманітних та протилежних шляхів за допомогою бруньки сечоводу та збір клітин каналу контролюють поведінку розгалуження.
Кортикомедулярний візерунок.
Формування чашечок і тазу.
ЗВ'ЯЗОК МОРФОГЕНЕЗУ ПІД ЧАС РОЗВИТКУ ЛЕГКИХ
Легені беруть початок від гортанно-трахеального жолобка ендодермального епітелію, що вистилає дно примітивного переднього зародка зародка. На 3-4 тижні вагітності у людини борозенка відділяється від первинного стравоходу дорсовентрально, утворюючи зачаток трахеї, який дає початок двом первинним бронхіальним брунькам. За цією початковою подією розгалуження слідують 23 покоління розгалужень через вторгнення в навколишню мезенхіму та біфідне розгалуження. Дольковий розвиток у легенях ссавців є асиметричним, що призводить до того, що в правій легені з’являється більше часток (чотири у мишей; три у людини), ніж у лівій (одна у мишей; дві у людини) [оглянуто Менделсоном та співавт. (24) та Мотояма та ін. (25)].
Молекулярний контроль морфогенезу розгалужених легенів
Зростання бруньок легенів.
Розгалужений морфогенез легені.
Ріст і розгалуження дихальних шляхів контролюються мезенхімально-епітеліальними взаємодіями. Ці взаємодії опосередковані секретованими факторами росту, які діють на стимулювання або гальмування цих процесів. Стимулюючими факторами є EGF та FGF. Стимулююча роль EGF була продемонстрована зменшенням розгалуженого морфогенезу, який спостерігався у мишей без EGFR (30). Однак FGF вважаються найбільш критичними стимуляторами. FGF9 експресується в дихальному епітелії і стимулює проліферацію мезенхімальних клітин. Миші Fgf9 -/- характеризуються зменшенням кількості мезенхіми, зменшенням проліферації мезенхімальних клітин та зміною розгалуження дихальних шляхів (31). І навпаки, FGF10 експресується в межах мезенхіми у потенційних місцях формування бруньок. Fgf10 -/- миші характеризуються двостороннім легеневим агенезісом (32, 33). Легенева аплазія, що спостерігається у мишей, які надмірно виражають домінуючий негативний FGFR, ще більше підкреслює важливість шляху FGF.
Дослідження генетичних взаємодій in vivo свідчать про те, що Fgf10 діє у складному шляху, включаючи стимулюючі та інгібуючі фактори. Просторова експресія Fgf10 негативно контролюється Shh, оскільки мутаційна інактивація призводить до втрати цієї обмеженої експресії Fgf10. Відповідно до ролі, яку відіграє SHH в обмеженні експресії протубулогенного FGF10, надмірна експресія Shh знижує регуляцію експресії Fgf10. Другим механізмом регулювання, який може бути використаний для жорсткого регулювання дії FGF-10, є індукція Bmp4 на кінцях гілок, що залежить від FGF-10. Висновок про те, що BMP4 інгібує морфогенез розгалуження легень in vitro, свідчить про те, що Fgf10 саморегулює свою стимулюючу активність, викликаючи експресію інгібуючої BMP (34).
ПІДКЛЮЧЕННЯ МОРФОГЕНЕЗУ ПІД ЧАС РОЗВИТКУ СИСТЕМНОЇ ЗАЛОЗИ
Морфогенез розгалужень молочних залоз ембріона ініціюється інвагінацією епітеліальної бруньки, отриманої в результаті ектодермального потовщення, первинного соска, протягом шостого тижня гестації у людей (35). Брунька оточена спеціалізованим шаром фібробластів, що походить від мезенхіми, і викликається розгалуженням (36, 37). Вироблення андрогенів у плоді чоловіки призводить до руйнування бруньки. На відміну від цього, у жіночого плоду брунька подовжується і розгалужується, утворюючи в кінці гестації від 15 до 20 розгалужених епітеліальних проток. Друга фаза розгалуженого морфогенезу статевих гормонів відбувається у жінок під час статевого дозрівання. Регулювання наслідків на цьому етапі виходить за рамки цього огляду.
Молекулярний контроль розгалуженого морфогенезу молочної залози
ПІДКЛЮЧЕННЯ МОРФОГЕНЕЗУ ПІД ПІДКЛИНОВИЙ РОЗВИТОК ЗАЛІЗИ
У людини основними слинними залозами є похідні ектодерми, що виникають у дні гирла у вигляді епітеліальних бруньок приблизно між шостою та восьмою тижнями гестації. Ці три залози походять з першого глоткового мішечка. Спочатку відбувається морфогенез привушної залози. Після цього відбувається формування підщелепної залози і, нарешті, під’язикової залози приблизно на 8 тижні вагітності. Підщелепний органогенез починається з потовщення первинного епітелію ротової порожнини, що прилягає до язика, що розвивається. Цей потовщений епітелій утворює бруньку, яка розвивається в першу галузову (нижньощелепну) мезенхіму. При продовженні розростання епітелію зачатки підщелепної залози стають твердим, подовженим епітеліальним стеблом, який утворює бічні та інтерактивні роздвоєні гілки на дистальних кінцях послідовних епітеліальних бруньок. Ці гілки та кнопки реконструйовані шляхом апоптозу епітеліальних клітин, утворюючи просвітні канальці [оглянуто Jaskoll та співавт. (41)].
Молекулярний контроль розгалуженого морфогенезу підщелепної залози
ЗВ'ЯЗОК МОРФОГЕНЕЗУ ПІД ЧАС РОЗВИТКУ ПАНКРЕЮ
Підшлункова залоза походить від ендодермальних клітин верхньої частини дванадцятипалої кишки передньої кишки. У людини примордії підшлункової залози вперше з’являються на п’ятому тижні гестації як епітеліальні бруньки з дорсальної та вентральної еваґацій примітивних передньокишкових кишок. Нирки піддаються біфідному бічному розгалуженню та ітеративно утворюють складну розгалужену структуру.