Генетична схильність до целіакії (HLA-DQ2DQ8) - Синево

Целіакія (також її називають целіакією, непереносимістю глютену, глютеновою ентеропатією, целіакією або нетропічною спру) - це хронічне запальне розлад травлення, спричинене прийомом глютену, що перешкоджає засвоєнню поживних речовин, вітамінів та мінералів кишечником. Він характеризується чутливістю, що зберігається протягом усього життя до розчинних у спирті фракцій клейковини: гліадину пшениці та ячменю проламінів, жита та вівса, чутливості у людей, генетично схильних. З фракцій глютену гліадин є найбільш токсичним компонентом. Це не алергія, а аутоімунне захворювання, опосередковане Т-лімфоцитами, при якому тканинна трансглутаміназа з тонкої кишки утворює з харчовим гліадином сам аутоантиген. Оскільки лише певні антигени HLA зв’язують гліадин і представляють його імунній системі, захворювання виникає у носіїв цих антигенів. Це пояснює сімейний характер цієї хвороби, реєструючи поширеність 10% серед родичів першого ступеня уражених осіб і відповідність захворювання до 70% у монозиготних близнюків.

Целіакія досить поширена серед населення, в Європі з поширеністю 1: 200-1: 500. Жінки страждають у 2-3 рази частіше, ніж чоловіки 1 .

Як і у випадку з іншими аутоімунними запальними захворюваннями, в патогенезі целіакії інкримінуються генетичні фактори (наявність певних антигенів HLA), навантаження на глютен в організмі, а також інші недостатньо охарактеризовані фактори, що сприяють прояву деяких людей з генетичною схильністю .

Сприйнятливість до целіакії надається певними алелями класу HLA 2 в області HLA-DQ. Таким чином, більшість пацієнтів (90-95%) мають гетеродимери HLA-DQ2 кодується алелями DQA1 * 05 і DQB1 * 02 (також називається HLA DQ2.5), поки

5% мають гетеродимер HLA-DQ8 кодується алелями DQA1 * 03 і DQB1 * 0302. Більшість пацієнтів мають гаплотип DR3-DQ2 (DRB1 * 0301-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201) або є гетерозиготними для DR5-DQ7/DR7-DQ2 (DRB1 * 11/12-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301/DRB1 * 07-DQA1 * 0201 - DQB1 * 0202). Це означає, що димерна молекула DQ2, що складається з α-ланцюга та β-ланцюга, може кодуватися алелями DQA1 * 0501 і DQB1 * 0201 розташовані в одній хромосомі (цис-конфігурація - рис. 1А) або за алелями DQA1 * 0505 і DQB1 * 0202 розташовані на різних хромосомах (транс-конфігурація - рис. 1А). Пацієнти, негативні на DQA1 * 05 та DQB1 * 02, часто позитивні на гаплотип DRB1 * 04-DQA1 * 03- DQB1 * 0302 (гаплотип DR4-DQ8). Молекула DQ8 також складається з α-ланцюга та β-ланцюга кодується алелями, розташованими в одній і тій же хромосомі (цис-конфігурація - рис. 1С). Дуже рідко пацієнти носять або лише ланцюг α (* 0501 або * 0505), або лише β ланцюг (* 0201 або * 0202) гетеродимера DQ2 (половина гетеродимера DQ2) 2; 3; 4; 5 .

схильність
целіакії

Рис.1 Формування молекул DQ2 та DQ8 (адаптація після целіакії, огляди генів)

Сприйнятливість до генотипу HLA-DQ2 передається аутосомно-домінантним або аутосомно-рецесивно, залежно від схильних генотипів HLA батьків (див. Рис. 2А). Сприйнятливість до генотипу HLA-DQ8 передається аутосомно-домінантним (див. Рис. 2B).

hla-dq2dq8
генетична

Рис. 2 Спосіб передачі сприйнятливості, пов'язаний з DQ2 (A) та DQ8 (B), у сім'ях, в яких один з батьків має відповідний схильний гаплотип HLA, а інший не представляє цього гаплотипу. Варіант HLA-DQB1 * 0302 завжди успадковується разом із послідовністю HLA-DQA1 * 03 через дисбаланс зв'язків (адаптація після целіакії, огляди генів)

Оскільки 30% загальної популяції має один із алелів HLA, асоційований із целіакією (кодує гетеродимери DQ2 та/або DQ8), і лише 3% з одним або обома гетеродимерами розвивають захворювання, ідентифікація цих алелів не встановлює діагнозу, а вказує лише на підвищений ризик. З іншого боку, відсутність будь-якого алелю HLA, пов’язаного з целіакією, практично виключає цей діагноз 1 .

Діагноз целіакії підтверджується проведенням біопсії слизової оболонки кишечника, яка виявляє характерні зміни (ураження, що різняться за ступенем тяжкості, від атрофії до зникнення ворсинок кишечника).

Деякі захворювання, особливо аутоімунні, виникають у хворих на целіакію в 10 разів частіше, ніж у загальної популяції. При їх супутньому початку целіакія часто протікає безсимптомно: герпетиформний дерматит Дюрінга, селективний дефіцит Ig A, первинний біліарний цироз, синдром Шегрена, діабет I типу, синдром Дауна або Тернера, хвороба Крона, виразковий коліт, остеопороз, аутоімунний тиреоїдит 3 .

Вплив глютену є обов’язковим, щоб целіакія виникала у людей із генетичною сприйнятливістю. Про це свідчить відсутність уражень та симптомів у людей з целіакією, які сиділи на безглютеновій дієті.

Білки в структурі клейковини характеризуються підвищеним вмістом проліну та глутаміну, що надає їм відносну стійкість до ферментативної деградації і, таким чином, дозволяє їм підтримувати розмір, необхідний для зв'язування з молекулами DQ2 або DQ8 на поверхні макрофагів та стимулює CD4 + Т-клітини. Дійсно, Т-клітини, які реагують з пептидами глютену в присутності молекул DQ2 або DQ8, були виділені із слизової оболонки пацієнтів з целіакією. З іншого боку, Т-клітини, виділені із нормальної слизової, не реагують на глютен навіть у людей DQ2.+.

схильність
целіакії

Рис. 2 Патогенез целіакії

Тканинна трансглутаміназа (tTG) визначена головним аутоантигеном при целіакії. За патологічних станів трансглутаміназа (tTG), що виділяється позаклітинно, може утворювати комплекси з білками (або пептидами, що виникають в результаті їх гідролізу) з високим вмістом глутаміну, наприклад, у пшениці. Ці комплекси представляють неонатагени, які також можуть стимулювати вироблення специфічних антитіл; З діагностичної точки зору антитіла проти tTG мають чутливість та специфічність понад 95% до целіакії 3 .

Рекомендації щодо визначення алелів схильності до HLA

• пацієнти із симптомами із двозначним рівнем антитіл до tTG або з безумовним результатом біопсії слизової оболонки кишечника;

• пацієнти, які раніше страждали симптомами, у яких після безглютенової дієти стало безсимптомно і які не бажають проходити тест на глютен;

• пацієнти із симптомами, які не реагують на дієту без глютену;

• диференціальна діагностика у пацієнта, який має симптоми, схожі на целіакію;

• родичі першого та другого ступеня хворих на целіакію;

• оцінка пацієнтів із зазначених вище груп ризику.

На закінчення, тест корисний для виключення целіакії та виявлення пацієнтів із групи ризику 1; 2; 4 .

У 2012 році Європейське товариство дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (ESPGHAN) розробило нову настанову щодо діагностики целіакії у дітей. Таким чином, генетичний тест вважається дослідженням першої лінії у людей, що перебувають у групі високого ризику. Також у дітей з високою клінічною підозрою та чистою позитивною серологією тест HLA може бути використаний як діагностичний засіб, що замінює біопсію слизової оболонки дванадцятипалої кишки 6 .

Зібраний зразок - sange venos 1 .

Збиральний контейнер - пилосос, що містить ЕДТА як антикоагулянт 1 .

Кількість зібраного - стільки, скільки дозволяє вакуум 1 .

Причини відхилення спробувати - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки.

Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC 1 .

Метод - технологія мікрочипів ДНК; визначаються генотипи HLA-DQA1 і HLA-DQB1 для виявлення конкретних пар алельних варіантів, пов’язаних із целіакією:

1. HLA-DQA1* 0501, HLA-DQB1* 0201 (HLA DQ2,5 у конфігурації цис)

2. HLA-DQA1* 0505, HLA-DQB1* 0202 (HLA DQ2.5 у трансформації)

3. HLA-DQA1 * 0301, HLA-DQB1* 0302 (HLA DQ8) 1 .

Інтерпретація результатів

Негативний результат для алелів схильності до HLA DQ2 та DQ8 практично виключає діагноз целіакії та свідчить про надзвичайно низький ризик (1; 4 .

Виявлення пари алелів HLA, схильних до людини, дає сукупний 3% ризик розвитку целіакії.

Родич першого ступеня хворого на целіакію, який переносить той самий схильний алель, має ризик розвитку до 40%.

Люди з лише генотипом HLA DQ8 мають набагато менший ризик, ніж люди з генотипом HLA DQ2.

Немає різниці у тяжкості захворювання між пацієнтами, які мають лише генотип HLA DQ8, і тими, хто має лише генотип HLA DQ2.

Люди з генотипами HLA-DQ2 та HLA-DQ8 не мають вищого ризику захворювання у порівнянні з тими, хто має лише генотип HLA DQ2; з іншого боку, ці люди частіше хворіють на захворювання, ніж ті, у кого є лише генотип HLA DQ8.

Гомозиготність щодо алелю DQB1 * 02 у людини DQ2 + призводить до п’ятикратно вищого ризику розвитку целіакії порівняно з іншими людьми DQ2 +. Крім того, гомозиготність щодо алелю DQB1 * 02 повідомляється частіше у людей з класичною целіакією, ніж у тих, хто має атипові прояви, а також у випадках рефрактерної елі або пов'язаної з ентеропатією Т-клітинної лімфоми. клітинна лімфома = EATL).

Люди, які мають лише половину гетеродимера DQ2 - лише один варіант HLA-DQA1 (* 0501 або * 0505) АБО HLA-DQB1 (* 0201 або * 0202), але не обидва - можуть захворіти на целіакію, але ризик дуже низький у порівнянні з показуючи повний гетеродимер.

Згідно з недавніми дослідженнями, вважається, що підтип HLA DQ2.2 (кодований алелями DQA1 * 02: 01 та DQB1 * 02: 02), хоча і не включений у діагностичні критерії (згідно з ESPGHAN 2012), може бути пов'язаний з легшою формою целіакії. З цієї причини лабораторія повідомляє про наявність підтипу HLA DQ2.2 і згадає, що, хоча класичних сузір'їв HLA не виявлено, ризик розвитку майбутньої целіакії не може бути виключений. .

Люди з позитивним генетичним тестом будуть проходити серологічне спостереження з інтервалом 3-5 років 2 .

Межі та перешкоди

Ідентифікація схильного сузір’я HLA не доводить існування целіакії 4 .

1. Синевська лабораторія. Конкретні посилання на використовувану технологію роботи 2010. Тип посилання: Каталог.

2. Снайдер Л. С, О Янг Д, Грін Х.Р. Пітер, Тейлор А. К. Целіакія. Огляди генів, 2008. www.ncbi.nlh.gov. Тип посилання: Інтернет-спілкування.

3. Елсон К.О., Сміт Е.Д. Імунологічна хвороба шлунково-кишкового тракту. В клінічній імунології. Принципи та практика, Мосбі, Ельзев'є, третє видання, 2008, 1106-1109.

4. Клініка Майо, медичні лабораторії Майо. Довідкові лабораторні послуги для організацій охорони здоров’я. Халя-DQ альфа-1 та DQ-бета-1, пов’язані з целіакією, типізація ДНК із високою роздільною здатністю, кров www.mayomedicallaboratories.com. 2010. Тип посилання: Інтернет-спілкування.

5. Megiorni F, Pizzuti A. HLA-DQA1 та HLA-DQB1 при схильності до целіакії: практичні наслідки молекулярного типізації HLA. У Journal of Biomedical Science., 2012, 19:88.

6. С. Гусбі, С. Колецко, Р. Корпонай-Сабо, М.Л. Мерін, А. Філліпс, Р. Шамір, Р. Тронконе, К. Гірсіпен, Д. Бранскі, К. Катассі, М. Лельгеман, М. Макі, К. Рібес-Конінккс, А. Вентура та К.П. Ціммер, для робочої групи ESPGHAN з діагностики целіакії, від імені Комітету гастроентерології ESPGHAN. Європейське товариство дитячої гастроентерології, гепатології та харчування Настанови з діагностики целіакії. У JPGN, том 54, No 1, січень 2012 рік.

7. Мубарак А, Спірінгс Е, Волтерс В, ван Хоогстратен І, Кніпкенс CM, Ховен Р. Лейкоцитарний антиген людини DQ2.2 та целіакія. In J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013 квіт; 56 (4): 428-30.