Генетичні тести в глибині - від науки до здоров’я

Підзаголовок

Для чого вони потрібні ?

Багато генетичних тестів дають інформацію, що стосується стану здоров’я людей чи здоров’я їх сімей. Ці тести передбачають пошук відхилень у самій молекулі ДНК або пошук відхилень у кількості або формі хромосом. Слід розрізняти тести, які надають інформацію про трансмісивну генетичну спадщину, наявну у всіх клітинах організму (конституційна генетика), та тести, які надають інформацію про стан геному пухлинних клітин (соматична генетика). Крім того, інші тести надають інформацію про відповідь на лікування або ризики побічних ефектів (фармакогеноміка).

Час читання

15-20 хвилин

Останнє оновлення

15.05.15

Файл створений у співпраці з професором Франсуа Айзінгером, онкогенетиком і членом комітету з етики Inserm

Розуміння різних генетичних тестів

Конституційне генетичне тестування

Конституційне (або спадкове) генетичне тестування ґрунтується навивчення генетичної спадщини людини, найчастіше з аналізу крові. Їх можна зробити до народження (пренатальний тест) або після, у будь-якому віці (постнатальний тест).

У 2013 році тести щодо понад 1500 генетичних захворювань були доступні та проведено понад 500 000 постнатальних конституційних генетичних тестів (включаючи фармакогеномічні тести). Однак значна частина аналізів була присвячена двом захворюванням: гемохроматозу та не рідкісній тромбофілії.

Практика, оформлена законом біоетики

Правила належної практики щодо використання цих тестів та інформації, що надається пацієнтам та їх сім'ям, передбачені закон біоетики і рекомендований Агентством з біомедицини та Haute Autorité de Santé.

У Франції, ці тести завжди проводяться в медичних умовах, з генетичною консультацією, що дозволяєпросвітити пацієнта та його родину щодо цінності тесту та можливих наслідків його результату (ризик для потомства, загроза життєвому прогнозу, терапевтичне спостереження, медичне переривання вагітності.).

Ці тести розглядаються у трьох ситуаціях:

Діагностика генетичних захворювань

A діагностичний генетичний тест зроблено у разі появи симптомів, які можуть припустити генетичне захворювання. Потім тест асоціюється з додатковими обстеженнями і часто допомагає покласти край діагностичній помилці. Швидкість і шанси на успіх тесту варіюються залежно від кількості генетичних модифікацій, і особливо генів, пов'язаних із захворюванням: ці тести використовуються для діагностики моногенних захворювань (пов’язані з аномаліями, що впливають на один ген), для яких ідентифікований причинний ген (кістозний фіброз, спадковий гемохроматоз або сімейний колічний поліпоз).

Можна проводити діагностичні генетичні тести у дітей та дорослих, але також у плодів якщо бажана аномалія вже була виявлена у батьків або якщо симптоматика, що свідчить про генетичне порушення, була виявлена під час внутрішньоутробного розвитку, як у випадку Трисомія 21. У 2012 році було проведено пренатальні генетичні тести понад 41 000 плодів.

Пренатальна генетика: Аналіз ДНК плода, що циркулює в крові матері, змінює гру

Тепер можна аналізувати фрагменти ДНК плода, присутні в крові матері і зібрані за допомогою простого аналізу крові у матері. Ця практика становить значний прогрес, оскільки дозволяє уникнути інвазивних зразків та їх ризиків.

За допомогою цього методу вже пропонуються два тести:

визначення статі дитини в рамках пренатальної діагностики захворювань, пов’язаних з Х-хромосомою
визначення резус-плоду плода, коли мати резус-негативна

скринінг трисомії 21 Цей метод також починає пропонуватися деяким жінкам, і кількість показань повинна швидко зростати. Однак Агентство біомедицини заявляє, що воно є етично пильним з огляду на можливі майбутні зловживання, пов’язані з простотою аналізу ДНК плода цим методом.

Також можна провести генетичне тестування у людей, які не мають симптомів, але ризикують перенести мутацію, пов’язану з важким перебігом захворювання, і які бажають завагітніти. Результат тесту дає змогу оцінити ризик передачі хвороби своєму потомству.

Передімплантаційна діагностика

Пара, яка може передати серйозне генетичне захворювання своїм нащадкам, може подати заявку на передімплантаційний генетичний тест. Цей тест полягає у пошуку генетичних відхилень у геномі ембріонів, зачатих шляхом запліднення in vitro, перед імплантацією в матку матері.

Захворювання, яке шукають, повинно мати високий ризик передачі (ризик від 25 до 50%), бути серйозним та невиліковним. Цим критеріям відповідають десятки хвороб.

Агенція біомедицини відстежує діяльність лабораторій, що виконують передімплантаційну діагностику у Франції, Парижі, Монпельє, Страсбурзі та Нанті. У 2012 році 464 пари мали право на попередній імплантаційний діагноз, а 91 дитина народилася після відбору здорових ембріонів.

Діагностика досимптомних захворювань (прогностичні тести)

Для моногенних захворювань

Профілактичні генетичні тести проводяться у людей, які не мають симптомів, для того, щоб передбачити ризик подальшого розвитку захворювання. Ці тести можуть бути дуже передбачувальними: наприклад, у випадку хвороби Хантінгтона шукана мутація є необхідною та достатньою умовою розвитку хвороби.

При багатофакторних захворюваннях

У Росії існують прогностичні тести канцерологія, особливо пропонується, коли в сім’ї вже виявлено мутацію. Ці тести забезпечують вказівка на ризик розвитку захворювання, але аж ніяк не достовірність: екологічні та особисті фактори в значній мірі сприяють виникненню раку, і генетичні мутації, які шукаються в цих тестах, не є ні необхідними, ні достатніми для початку раку.

Таким чином, коли людина носить мутацію гена BRCA1 або гена BRCA2, ризик розвитку а рак молочної залози до 70 років становить від 40 до 85%, тоді як у загальній популяції він становить 10%. Щодо рак яєчників, ризик становить від 10 до 60% проти 1% у решти населення. Визначення цієї сприйнятливості дозволяє попереднє та більш суворе спостереження за тими, хто перебуває у групі ризику (Іноді пацієнти вибирають видалення грудей, і рекомендується видалення яєчників залежно від віку та батьківського плану). Аналогічно, тест на схильність до спадковий колоректальний рак без поліпозу (HNPCC або синдром Лінча) також доступний. Люди з мутацією одного з генів родини MMR мають від 40 до 70% ризику розвитку раку прямої кишки до 70 років.

Інші тести доступні для рак нирок, рідкісні ракові захворювання, такі як ретинобластома, або навіть ендокринні новоутворення ... Очікується, що у найближчі роки кількість прогнозних тестів на рак зросте, завдяки постійному відкриттю нових генів сприйнятливості, асоційованих з різними видами раку. Зрештою, можливість проведення цих випробувань має стати відкритою для якомога більшої кількості людей з огляду на технічний прогрес та менші витрати. Але їх завжди слід проводити в рамках медичної консультації та попередньої інформації про можливі наслідки залежно від результатів.

Для "інші багатофакторні захворювання з генетичним компонентом, як астма, діабет чи багато інших, на сьогодні жодного прогностичного генетичного тесту немає. Однак останніми роками було виявлено кілька генів сприйнятливості до цих захворювань. Але прогнозована цінність виявлених варіантів набагато низька, щоб мати клінічне значення для ризику розвитку захворювання. Однак ця ситуація може змінитися в майбутньому, наприклад, шляхом об'єднання декількох генетичних варіантів та інтеграції біологічних даних для збільшення прогнозної цінності тесту.

Коли прогнозний тест можна вважати актуальним ?

Американський центр з контролю та профілактики захворювань (CDC) запропонував правила, об'єднані в рамках моделі ACCE (Аналітична валідність, Клінічна валідність, Клінічна корисність та повага до етики), які дозволяють оцінити важливість розробки нового генетичного тесту.

Встановлені критерії гарантують, що тест справді передбачає захворювання і що прогнозне значення є задовільним. Подвоєння ризику розвитку захворювання у наступні роки часто вважається прийнятним значенням, але цей поріг може змінюватися залежно від тяжкості захворювання та наслідків для пацієнта. Крім того, тест повинен бути корисним: позитивний діагноз повинен спровокувати відповідне лікування. В онкології тести дозволяють, наприклад, посилити профілактику або скринінг. Однак з цього правила є винятки: у разі хвороби Хантінгтона доступний прогностичний генетичний тест, хоча в даний час немає можливості запобігти розвитку хвороби або лікувати її. Але в цьому конкретному випадку та деяких інших випадках пацієнти виховують право знати.

Актуальність генетичного тесту також враховує повагу до етичного виміру, наприклад, необхідність у медичній (а не євгенічній) меті.

Фармакогенетичні тести

фармакогеноміка складається з вивчити генетичні особливості особини, щоб передбачити реакцію її організму на препарат: побічні ефекти, ризик передозування або неефективність.

Ці тести дозволяють виявити генетичні варіанти, пов'язані з асиміляцією або навпаки з трансформацією/деградацією препарату. У 2013 році, близько тридцяти тестів були доступні. Один з них може, наприклад, передбачити токсичність для лікування 5-ФУ (хіміотерапія) при колоректальному або раку молочної залози. У 2013 році цим скористалися понад 3500 людей. Ще один приклад: поліморфізм гена HLA пов’язаний з гіперчутливістю доабакавір, антиретровірусний препарат, що застосовується проти ВІЛ.

Фармакогенетика все ще перебуває в зародковому стані: завдяки аналізу генетичних даних пацієнтів, включених у клінічні випробування, фармацевтичні компанії все частіше розробляють генетичні тести, пов'язані з реакцією або токсичністю лікування.

Соматичне генетичне тестування

Соматичне генетичне тестування (не спадкове) складається з проаналізувати геном ракових клітин для виявлення мутацій, які відбулися конкретно в пухлині, та передбачити відповідь на цілеспрямовану терапію. Ми говоримо про " тест супутника ". Їх проводять за допомогою біопсії (або аналізу крові на рак кровотворення) на одній з 28 платформ молекулярної генетики, розподіленої по всій Франції та прикріпленої до лікарень.

У 2011 році 55 000 хворих на рак пройшли один із цих тестів, щоб використати одне з 14 специфічних методів лікування генетичного дефекту. Серед цих пацієнтів 20 000 страждали на рак легенів та отримали користь від тестування на мутації гена EGFR, біомаркерів чутливості до гефітинібу.

З огляду на масове надходження цілеспрямованих методів лікування в онкологію, ці тести мають широко розширюватися. У Франції триває кілька програм клінічних досліджень, таких як SHIVA в Інституті Кюрі, MOSCATO в Інституті Гюстава Руссі або програма AcSé, координована Національним інститутом раку для перевірки доцільності рутинної послідовності пухлинних послідовностей, щоб забезпечити якомога більше пацієнтам якомога скористатися цілеспрямованим лікуванням.

Як це працює ?

У генетичному тестуванні використовуються два основні підходи до аналізу геному:

молекулярна генетика, який складається з аналізу молекули ДНК на цілеспрямовано виявляти мутації або інші відхилення на геномі. Тут використовуються методи молекулярної біології.
цитогенетичний, який полягає у вивченні кількості та форми хромосом до виявляти зміни, що зачіпають фрагменти хромосом або цілі хромосоми. Найчастіше це дослідження ґрунтується на спостереженні за каріотипом пацієнта, що відповідає фотографії всіх його хромосом. Це найпоширеніший тест у плодів, в 2012 році було проведено майже 41 000 каріотипів.

Ці два підходи стають все більш проникними, зокрема через все більш широке використання таких загальних інструментів, як ДНК-чіпи. У 2013 р. У Франції було проведено близько 14 000 тестів мікрочипів ДНК, і використання цього інструменту, як очікується, зростатиме в найближчі роки. Ця методика поєднує цілісний аспект каріотипу з високою роздільною здатністю цілеспрямованої гібридизації молекулярної генетики. ДНК-чіпи звикли виявляти зміни хромосом у сто разів менші, ніж раніше дозволяв каріотип. Отже, ризик стає виявлення хвороби, відмінної від тієї, яку шукали ... Комітет з етики Inserm наразі вивчає це питання: що робити з інформацією, важливою для здоров’я, виявленою випадково, яку людина не просила знати і не є обов'язково прагне почути ?

Тести для продажу в Інтернеті та їх небезпеки

Генетичні тести продаються безпосередньо через Інтернет компаніями, що не входять до системи охорони здоров’я. Пропоновані тести - ні не обов'язково перевірено і ці послуги часто пропонуються без будь-якого втручання медичних працівників. Цей недолік створює ризик великої дезінформації про можливі наслідки результатів, в тому чи іншому напрямку.

Генетичне консультування є надзвичайно важливим для нагляду за будь-яким генетичним тестом..

У Франції існує 229 постнатальних конституційних лабораторій генетики. Їх діяльність контролюється Агентством з біомедицини у співпраці з Orphanet (довідковий портал про рідкісні хвороби та наркотики-сироти, координований Inserm). З них 200 проводять молекулярно-генетичне тестування, а 111 - цитогенетичне. Що стосується 60% захворювань, які отримують вигоду від генетичного тесту (близько 880 з 1500), генетичний діагноз є складним і вимагає досвіду певної лабораторії у Франції.