Гени контролюють вагу PZ - Pharmazeutische Zeitung
Чи виникає ожиріння в мозку? Складна мережа центральної нервової системи з великою точністю регулює харчову поведінку та масу тіла. Помилки відповідальних генів можуть зірвати рівновагу і призвести до серйозних наслідків - у справжньому розумінні цього слова. Навіть діти на першому році життя можуть масово ожиріти.
Щороку люди в промислово розвинених країнах споживають близько 900 000 кілокалорій. Проте в жировій тканині відкладається лише мінімальна кількість. Завдяки чіткому контролю, маса тіла залишається напрочуд постійною протягом багатьох років. Для доктора Хейко Круде з Центру дитячої ендокринології при Берлінській клініці Вірхова, ожиріння є нейроендокринною хворобою; Він пояснив це на семінарі Інституту харчування Данона наприкінці вересня в Мюнхені.
Джек всіх торгів POMC
Розуміння молекулярних механізмів регулювання ваги розпочалося близько п’яти років тому з клонування гена лептину. Гормон лептин утворюється периферично в жировій тканині і повідомляє про стан енергетичних запасів мозку. Якщо лептин зв'язується зі спеціальними рецепторами в дугоподібному ядрі гіпоталамуса, це стимулює утворення РОМС. Цей про-опіо-меланокортин є білком довжиною 267 амінокислот, який розщеплюється на кілька пептидів залежно від активності ендопротеаз (конвертаз) у різних областях мозку.
Білок-попередник утворює адренокортикотропний гормон (АКТГ), b -ендорфін та a-, b- та g-меланоцитостимулюючий гормон (MSH). Завдяки продуктам розпаду POMC відіграє важливу роль у роботі кори надниркових залоз, пігментації шкіри, відчутті болю та запаленні.
Ефекти пептидів меланокортину опосередковуються за допомогою п'яти рецепторів, пов'язаних з G-білком (MC-R). В даний час доведено, що α-MSH та рецептор меланокортину-4 (MC4-R), зокрема, беруть участь у регулюванні маси тіла. Прив'язка сигналу -MSH до сигналів MC4-R: "зменшити споживання енергії" та "збільшити споживання енергії".
Повне і руде волосся
Спостереження за двома дітьми в берлінській клініці призвели до POMC. У обох дітей була надмірна вага, у них було руде волосся та дефіцит АКТГ. Причиною був серйозний дефект гена POMC, так що MSH не може утворитися, повідомив Круде. Рецептор меланокортину 1, який контролюється α-MSH та ACTH, важливий для пігментації шкіри та волосся. Рецептор MC2 експресується в корі надниркових залоз і зв'язує АКТГ. На додаток до рецептора MC4, -MSH пов'язується з рецептором MC3, який бере участь у серцево-судинній регуляції, і з рецептором MC5, який експресується в екзокринних залозах, таких як слізні залози. Цей каскад пояснює, чому дефект лише одного гена має стільки ефектів.
Тим часом були виявлені також пацієнти з генетичними дефектами, які погіршують процесинг РОМС або утворення рецепторів МС. Більшість із цих пацієнтів мають серйозну надлишкову вагу. Однак лише декілька людей із ожирінням можуть вийти із "поганих генів": лише близько 5 відсотків мають такі генетичні дефекти, сказав Круде. Більшість з них генетично чутливі до жиру в нашому середовищі.
Пошкодження мережі
Ряд інших факторів також бере участь у регулюванні ваги. Лептин не тільки активує POMC, але також нейропептид CART (кокаїн та пов’язаний з амфетаміном транскрипт), який доповнює дію POMC і одночасно інгібує пептиди NPY (нейропептид Y) та AGRP (білок, пов’язаний з геном агуті). Білок агуті антагонізує α-MSH на рецепторі MC4; NPY підвищує апетит за допомогою різних механізмів. Було встановлено, що пептиди подібної дії MSH/CART та AGRP/NPY утворені різними нейронами, які зв’язані між собою.
Фактори транскрипції, які також утворюються в цих нейронах, контролюють експресію генів. Такі фактори, як SIM-1, TUBBY або HNLH-2, здається, беруть участь у регулюванні POMC. Дефекти цього другого рівня також можуть порушити енергетичний гомеостаз. Нещодавно у пацієнта з ожирінням описали мутацію гена SIM-1.
Але як мережа впливає на енергетичний баланс? За словами Круде, певно, що нейрони, що несуть рецептор MC4, беруть безпосередню участь у регуляції роботи щитовидної залози. Активація цих рецепторів стимулює функцію щитовидної залози, що в свою чергу посилює метаболізм. Однак мало відомо, як сповільнюється споживання їжі.
Фармакологічні втручання в мережі * можливі на різних рівнях, сказав Круде. Якщо антагоніст MC4-R ввести в мозок мишей, гризуни з’їдять більше. Агоніст пригнічує прийом їжі, навіть якщо миші раніше голодували. Мишам з дефектним рецептором MC4 введення МСГ та аналогів є успішним, говорить Круде. В даний час кілька великих фармацевтичних компаній досліджують стабільні, добре переносимі аналоги МСГ, які можуть перетнути гематоенцефалічний бар’єр.
*) Нейропептидні Y-рецептори як цільові структури нових препаратів були детально представлені в титульній статті 24/2000.