Генітальний герпес l; тиха епідемія Swiss Medical Journal
резюме
Генітальний герпес класично асоціюється з вірусом простого герпесу типу 2 (ВПГ-2). Його важливість полягає у здатності викликати часті клінічні рецидиви та заражати статевих партнерів або новонародженого. Нещодавно було усвідомлено: 1) важливість безсимптомного пролиття вірусів; 2) його переважна роль у передачі, та 3) підвищена серопоширеність ВПГ-2 у Сполучених Штатах. З огляду на наявність специфічних серологічних тестів типу, що дозволяють діагностувати інфекцію HSV-2 за відсутності клінічних уражень, деякі американські дослідники запропонували ідентифікувати осіб, інфікованих HSV-2, шляхом серологічного скринінгу та призначити супресивну терапію для запобігання передачі. Перш ніж розглядати таку стратегію у Швейцарії, необхідно уточнити епідеміологію ВПГ-2 у нашій країні.
Вступ
Генітальний герпес є серед усіх захворювань, що передаються статевим шляхом, найбільш поширеним, вражаючи, залежно від географічних районів та груп ризику, від декількох до декількох десятків відсотків населення. 1 Завдяки своїй здатності викликати хворобливі та періодичні симптоми та порушувати інтимні стосунки людини, ця інфекція важить часто занижену психосоціальну вагу. Крім того, як джерело неонатального герпесу, дуже важкої інфекції у новонароджених, та завдяки своїй здатності сприяти передачі ВІЛ, генітальний герпес слід визнати проблемою громадського здоров'я. В очікуванні ефективних вакцин єдиними доступними підходами є профілактичні заходи, що впливають на сексуальну поведінку, та противірусні препарати. Ряд нещодавніх даних, представлених тут, заслуговують на перспективу в цьому контексті.
Вірусологія
Вірус простого герпесу, як і все сімейство Herpesviridae, є оболонковим вірусом з дволанцюжковим геномом ДНК близько 150 000 пар основ, здатним кодувати (відкриті рамки зчитування) 75 білків. 3 Він поділений на два підтипи, VHS-1 та VHS-2, класично пов’язані з ураженнями обличчя та статевих органів відповідно. Гомологія між білками ВПГ-1 становить -2 є значною. Тому існує багато серологічних перехресних реакцій. Тому більшість серологічних тестів не дозволяють проводити диференціальну діагностику ВПГ-1 та -2 інфекції. Однак оболонка глікопротеїну gG є достатньо розбіжною, щоб виявляти дуже мало перехресних реакцій. Використовуючи очищені gG1 та gG2 як антигени, були розроблені типоспецифічні серологічні тести, що пропонують альтернативу культивуванню та типізації вірусу. Зовсім недавно такі тести були продані 4,5 і дозволяють розглянути скринінг на інфекцію HSV-2 у великих груп населення.
Патогенез
ВПГ набувається при безпосередньому контакті з інфікованою тканиною або виділеннями. На місці щеплення вірус розмножиться в епітеліальних клітинах. Ми говоримо про літичний цикл реплікації. 3 Вірусні частинки інфікують сусідні епітеліальні клітини, але також чутливі нервові закінчення, присутні в місці щеплення. Після ретроградного аксонального транспорту, що веде їх до клітинного тіла сенсорних нейронів у відповідному спинномозковому або черепному ганглії, відбувається реплікація вірусу з двома наслідками: 1) частинки повертаються за допомогою антероградного аксонального транспорту на периферію, де вони сприяють поширенню первинної інфекції далеко поза місцем щеплення; 2) частинки інфікують нейрони, у яких генетична програма вірусу виражена лише частково: транскрибується фактично лише один тип РНК (LAT: транскрипт, пов’язаний із затримкою), без чітких доказів продукування вірусних білків: цей стан являє собою приховану інфекцію, потенційно дуже стабільний. 3
Під різними впливами (хірургічне втручання, лихоманка, ендокринна, ультрафіолетова або травма) зараження прихованого нейрона може знову стати продуктивним, без ознак лізису нейронів (на відміну від вірусу Varicella Zoster). Потім частинки знову будуть мігрувати з антероградним аксональним потоком, щоб викликати на периферії симптоматичний рецидив чи ні.
Механізми, що контролюють латентність, її встановлення та реактивацію ВПГ, є складними і досі недостатньо вивченими. VHS-1 та VHS-2 відповідно підходять для ЛОР та статевих органів. Дійсно, якщо кожна з них здатна викликати інфекцію в кожній із сфер, а також викликати інфекції статевих органів, спричинені HSV-1, та орофациальні інфекції, спричинені HSV-2, частота рецидивів різко відрізняється: статевий, HSV-2 клінічно повторюється набагато частіше, ніж HSV-1, 6 і навпаки. Ця різниця була кількісно визначена, зокрема, у пацієнтів, які мали первинну інфекцію, яка одночасно вражала області рота та статевих органів за допомогою ВПГ-1 або ВПГ-2 (Таблиця 1). 7
У експериментальних тварин ми можемо краще розібрати фактори, що визначають частоту рецидивів: здається, що згадані вище LAT необхідні для явища реактивації та впливають на швидкість реактивації специфічно для конкретного типу. 8 Крім того, у морської свинки з еквівалентним інтравагінальним інокулятом HSV-2 виробляє більшу кількість прихованої ДНК і більшу частоту рецидивів, ніж HSV-1. Цю різницю можна компенсувати збільшенням інокуляту HSV-1. 9 Різниця у частоті рецидивів ВПГ-1 та -2 на рівні статевих органів може, з одного боку, бути пов'язана з різницею в ефективності, з якою ВПГ вдається встановити приховану інфекцію в нейронах крижового ганглія, але також в контролі реактивації.
Епідеміологія
Класичний вигляд
Як зазначалося вище, ВПГ-1 класично заражає ротову сферу за допомогою звичайних інтимних контактів, таких як діти, так що значна частина населення (від 50 до понад 90% залежно від місця навчання) популяції заражається в пізньому дитинстві, що відображається серорозповсюдженістю типоспецифічних антитіл. 1 Навпаки, ВПГ-2 поводиться як хвороба, що передається статевим шляхом (ЗПСШ), із збільшенням серопродуктивності з підліткового віку, досягаючи дуже мінливих показників залежно від факторів ризику придбання; кількість сексуальних партнерів, жіноча стать (що відображає ефективнішу передачу чоловічої та жіночої статі, ніж зворотна), соціально-економічний рівень, консультації щодо ІПСШ та комерційний секс. 1.10
Нові дані про епідеміологію ВПГ
I У Сполучених Штатах з 1976-1980 по 1988-1994 рр. Спостерігалося 30% збільшення рівня серопоширеності ВПГ-2 серед загальної популяції. Однак такого збільшення серообладнання ВПГ-2 не спостерігається незмінно в країнах, де проводились відповідні дослідження, таких як, наприклад, Великобританія, Швеція чи Японія. 11-13
I У розвинених країнах оральний прийом ВПГ-1 зменшується протягом дитинства, 11 залишаючи зростаючу частину дорослого населення сприйнятливою до генітальної інфекції ВПГ-1 до підліткового віку. Насправді, досить різну частку генітального герпесу викликає ВПГ-1, коливаючись від менш ніж 20% у Сполучених Штатах до більш ніж 50% у Європі та Японії. 15.16
I Більшість передач відбувається, коли “донор” протікає безсимптомно (див. Клінічний параграф). Таким чином, у дослідженні стабільних пар, невідповідних інфікуванню HSV-2, відбулося більше двох третин випадків передачі, тоді як партнер-джерело був безсимптомним. 17 Так само передача ВПГ від породіллі до її новонародженого часто відбувається під час первинної інфекції, яка залишається безсимптомною. 18.19
З цих спостережень можна зробити два висновки:
1. Епідеміологія генітального герпесу різко змінюється від місця до місця з точки зору поширення ВПГ-2.
2. У деяких місцях класична асоціація ВПГ-1/оро-губного герпесу та ВПГ-2/генітального герпесу підривається.
Тому національні дані є надзвичайно бажаними перед обговоренням політики охорони здоров’я з цього питання.
Клінічні прояви
Класичні клінічні прояви
У довгостроковій перспективі, який прогноз для рецидивуючого герпесу? Якщо є тенденція до зменшення частоти рецидивів, то значне зниження відбувається лише через багато років. 27
Безсимптомне виведення
Оглянувши найпоширеніші клінічні прояви генітального герпесу, настав час зазначити, що найпоширенішим клінічним вираженням цих інфекцій є безсимптомне пролиття. Більшість первинних інфекцій залишаються непоміченими: у перехресних дослідженнях лише 9-25% осіб, серопозитивних до ВПГ-2, повідомили про наявність в анамнезі генітального герпесу, що свідчить про первинну інфекцію або рецидивуючі інфекції! 10.28 Наявність безсимптомної первинної інфекції статевих органів ВПГ-2, крім того, підтверджується у лонгітюдних дослідженнях у двох третинах випадків у пильно відстежуваних та добре інформованих добровольців! 14.17
Що стосується реактивацій, давно відомо про існування безсимптомних реактивацій. 28,29 Це правда, що частина осіб, про яких йдеться про безсимптомність, незважаючи на продемонстровану інфекцію ВПГ-2, з часом розпізнає симптоми, коли їм повідомляють про своє захворювання. 30 Однак детальні дослідження з культурою та щоденним кількісним виявленням ПЛР (!) ДНК ВПГ-2 показали, що поряд із клінічно впізнаваними епізодами, ВПГ-2 часто виявляли за відсутності симптомів, так що у групі з двадцяти семи серопозитивних жінок щодо ВПГ-2, в іншому випадку в доброму здоров’ї, ми могли б виявити на рівні шийки матки або вульви віруси, що культивуються, у 8% добових зразків та ДНК у 28% зразків. 31 Зовсім недавно ця ж група повідомляла про порівнянний рівень безсимптомної екскреції у пацієнтів із клінічним виявленням генітального герпесу або без нього. 32 Подібні спостереження були зроблені у пацієнтів-гомосексуалістів, інфікованих ВПГ-2, але не ВІЛ-1. 33 У жінок безсимптомна анальна екскреція зустрічається настільки ж часто, як і статево, тоді як анальний вузол є найважливішим місцем безсимптомної екскреції у чоловіків. 28
І на рівні статевих органів імуносупресія, така як, наприклад, ВІЛ-інфекція, призводить до збільшення частоти безсимптомних екскрецій як у чоловіків, так і у жінок. 35
Таким чином, безсимптомна екскреція є кількісно дуже важливим явищем, яке пояснює епідеміологічне спостереження, що більшість передач генітального герпесу є результатом безсимптомних особин-джерел.
Терапевтичні аспекти
Ацикловір, нециклічний аналог гуанозину, фосфорилюється вірусною тимідинкіназою в клітинах, інфікованих ВПГ, до ацикловір монофосфату. Потім клітинні ферменти перетворюють його в ацикловір трифосфат, переважний інгібітор вірусної ДНК-полімерази. Ця специфічність для двох вірусних ферментів пояснює дуже широкий терапевтичний запас. Валацикловір - це складний ефір ацикловіру, біодоступність якого набагато більша і який після розсмоктування кишечника гідролізується до ацикловіру. Це дає пероральний рівень сироватки, подібний до рівня, який отримують при внутрішньовенному введенні ацикловіру. Фамцикловір - проліки пенцикловіру, іншого аналога гуанозину, з противірусними властивостями, порівнянними з ацикловіром.
Різні терапевтичні підходи до лікування герпесу відносно добре відомі. Коротше кажучи, місцеві методи лікування противірусними препаратами не демонструють помітної ефективності, окрім, можливо, фамцикловіру 36, який незначно скорочує тривалість герпесу.
Навпаки, у пацієнта, що страждає на рецидивуючий генітальний герпес, є кілька варіантів. Вибір між цими варіантами повинен здійснюватися за погодженням з пацієнтом, представляючи переваги та недоліки кожного з підходів.
I Якщо частота рецидивів низька (не більше декількох на рік), а їх тяжкість помірна, так що вони добре переносяться пацієнтом, ми можемо обмежитися симптоматичним лікуванням.
I Якщо частота рецидивів відносно низька, але через їх тяжкість або тривалість вони спричиняють незручності для пацієнта, можна розглянути лікування епізодів, яке бажано розпочати пацієнтом, як тільки він розпізнає продром. Обмеженням цього підходу є те, що ефект від лікування ацикловіром (табл. 2), розпочатого протягом перших 24 годин, на тривалість повторного епізоду є незначним: наприклад, скорочення тривалості лікування на одну добу. до загоєння ураження (медіана протягом семи днів), але не суттєво впливає на тривалість симптомів або подальшу частоту рецидивів. Дещо більший ефект спостерігався при застосуванні валацикловіру 38 або фамцикловіру 39, що скорочувало клінічний епізод приблизно на два дні в плацебо-контрольованих дослідженнях.
I У разі частих рецидивів (більше шести-дев'яти на рік) та залежно від тягаря, який вони представляють для пацієнта, буде запропоновано лікування для придушення рецидивів, насправді вторинна профілактика. Ацикловір був підтверджений для цього показання близько 20 років тому, і детальні дослідження показали, що найбільш ефективною схемою за цим показанням було 200 мг чотири рази на день, незначно більш ефективною, ніж 400 мг двічі на день. 40 Зовсім недавно подібна ефективність була продемонстрована для валацикловіру 41, також зв’язок між дозою, частотою прийому та ефективністю придушення рецидивів призводить до діючих рекомендацій (Таблиця 2). Фамцикловір також різко знижує частоту рецидивуючих генітальних герпесів у нормального господаря 42 та у ВІЛ-інфікованого пацієнта. 43 Наскільки нам відомо, ці два ліки не порівнювались безпосередньо за цим показанням. Вони також добре переносяться і, як правило, мають порівнянну противірусну ефективність. Слід визнати, що валацикловір як проліки ацикловіру має досвід безпеки цього препарату.
Поширені три поширені помилки, які часто сприяють невдачі супресивної терапії.
Нарешті, супресивне лікування різко зменшує виведення ВПГ-2. 31 Проводиться дослідження з метою визначення впливу 500 мг валацикловіру на ризик передачі ВПГ-2 у стійких суперечливих пар. 28 Отже, ймовірно, але досі не встановлено, що супресивна терапія пропонує додаткову перевагу різкого зменшення ризику передачі.
Висновки
У недалекому минулому поширення епідемії ВПГ-2 у Сполучених Штатах, яка залишається там основною причиною генітального герпесу, переважна роль безсимптомної екскреції при передачі, поява серологічних тестів специфічних і широко використовуваних, і драматичний вплив супресивної терапії на безсимптомну екскрецію змусив деяких дослідників 46 розглянути радикальний підхід до контролю генітального герпесу в США. Після серологічного скринінгу груп ризику призначення супресивної терапії особам, серопозитивним до ВПГ-2, повинно різко зменшити частоту нових інфекцій. Ми бачимо, що такий підхід, вартість якого була б дуже високою, поки що не може бути захищений у Швейцарії: з одного боку, ми не знаємо, як розвивається серорозповсюдженість інфекції HSV-2 (і HSV-1), d 'з іншого боку, ми знаємо, що значна частка генітального герпесу спричинена ВПГ-1 (це стосується меншого клінічного ступеня тяжкості). З іншого боку, певно, що в Швейцарії можна докласти інформаційних зусиль, спрямованих на просування найбільш ефективних методів лікування для полегшення пацієнтів від страждань та соціально-психологічного тягаря, пов’язаного з генітальним герпесом.
"Генітальний герпес: ситуація в Швейцарії"
ВПГ-2 сероепідеміологія
Епідеміологічна ситуація з генітальним герпесом у Швейцарії дуже мало вивчена: хоча існує мережа лікарів-дозорів, включаючи гінекологів, які повідомляють про випадки герпесу, з яким вони стикаються, це не може дати уявлення про поширення цієї інфекції серед швейцарського населення. З іншого боку, відсутні дані щодо неонатального герпесу, інфекції, придбаної особливо тоді, коли вагітна жінка заражається генітальним герпесом незадовго до пологів, і захворюваність яких також різко варіюється від однієї країни до іншої. 1 Насправді герпес новонароджених не є захворюванням, яке підлягає повідомленню, у Швейцарії і не входить до програми Швейцарського відділу дитячого нагляду (SPSU; Bulletin de l'OFSP, 10.7.2000, p. 544).
На сьогоднішній день опубліковано лише невелике сероепідеміологічне дослідження, в якому взяли участь 157 добровольців із Базеля у віці 20–76 років, прийнятих на роботу для отримання вакцини проти ВПГ-2. Добровольці з анамнезом, сумісним із генітальним герпесом, були виключені. У цьому дослідженні встановлено, що серопродуктивність ВПГ-2 становить 14,6% у жінок та 8,1% у чоловіків. Хоча це дослідження не є представником швейцарського населення, це дослідження, ймовірно, свідчить про те, що поширеність ВПГ-2 у Швейцарії висока. 20
Щоб спробувати заповнити цю епідеміологічну прогалину щодо поширеності ВПГ-2 у Швейцарії, ми збираємось використовувати серотеку MONICA, створену в рамках дослідження еволюції факторів серцево-судинного ризику 21, пропонуючи 3500 сироватки, пов’язаних з демографічною інформацією: це дозволить встановити частоту зараження ВПГ-2 серед населення Швейцарії в 1992-1993 рр. (період збору сироваток MONICA III).
Роль ВПГ-1 та -2 у генітальному герпесі
На сьогодні також не було даних про відповідну роль ВПГ-1 та -2 у генітальному герпесі у Швейцарії. Однак протягом двадцяти років вірусологічна лабораторія Інституту мікробіології CHUV вводила свої ізоляти ВПГ. Отже, ці дані дали можливість оцінити відповідну роль VHS-1 та VHS-2 при ураженні ротової порожнини та статевих органів у CHUV.