Генна карта клінічної корисності для синдрому навантаження - оновлення 2015 року - Європейський журнал
Теми
Оновлення для: Європейський журнал генетики людини (2011) 19, doi: 10.1038/ejhg.2011.45; опубліковано в Інтернеті 16 березня 2011 р
1. ХАРАКТЕРИСТИКИ ХВОРОБИ
1.1 Назва захворювання (синоніми)
Синдром CHARGE (асоціація CHARGE, синдром Холла - Гіттнера).
1.2 OMIM номер захворювання
1.3 Назва аналізованих генів або сегментів ДНК/хромосоми
1.4 OMIM номер гена (ів)
1,5 спектр мутації
Переважно гетерозиготні варіанти одного нуклеотиду, які впливають на функцію білка (44% безглуздя, 34% зміщення рамки, 11% місця зрощення та 8% помилок). Менше 5% делецій або мікроделецій цілого екзону 8q12.1, включаючи CHD7 (//www.chd7.org/). 1
1.6 Методи аналізу
Секвенування всіх кодуючих екзонів, включаючи їх межі CDH7, шляхом секвенування Сангера, як частина цільової генної панелі для синдромів Менделя або шляхом секвенування цілого екзома. 2 MLPA, що охоплює більшість кодуючих екзонів, включаючи 5′UTR і перший некодуючий екзон CHD7. 3 таблиця CGH у вибраних випадках. Звичайна цитогенетика зазвичай є нормальною. Про транслокації точки зупинку через CHD7 повідомлено випадково. 1
1.7 Аналітичне підтвердження
Аналіз послідовності виявляє> 99% (одиничних) варіантів нуклеотидів, присутніх у досліджуваній зоні. Для методів паралельного секвенування показник хибнонегативних негативних наслідків залежить від охоплення гена панеллю або використовуваною платформою. MLPA має оціночну чутливість> 90% для окремих екзонів та> 95% для делецій, що охоплюють більше зондів.
1.8 Приблизна частота захворювання (частота народження (поширеність при народженні) або поширеність серед населення)
Поширеність при народженні = 1: 15000–17000.1
1.9 За необхідності, поширеність в етнічній групі обстежуваної особи
В даний час немає доказів різного поширення серед етнічних груп.
1.10 Діагностичні налаштування
Не застосовується.
2. ХАРАКТЕРИСТИКИ ТЕСТУ
2.1 Аналітична чутливість
(частка позитивних тестів, якщо присутній генотип)
Залежить від використовуваного методу. Якщо виконується лише послідовність CHD7, видалення опускаються. Менш ніж у 5% пацієнтів синдром CHARGE обумовлений делецією цілого екзону або цілого гена. 3, 5 Якщо послідовність Сангера поєднується з MLPA, чутливість становить майже 100%. Для методів паралельного секвенування аналітична чутливість залежить від охоплення гена на панелі або від використовуваної платформи.
2.2 Аналітична специфічність
(частка негативних тестів, якщо генотип відсутній)
Аналітична специфічність становить майже 100%. Деякі варіанти можуть бути неправильно витлумачені як такі, що викликають хворобу. Алгоритм інтерпретації варіантів помилок був опублікований Bergman et al. 6
2.3 Клінічна чутливість
(частка позитивних тестів, якщо захворювання є)
Клінічна чутливість може залежати від різних факторів, таких як вік або сімейний анамнез. У таких випадках слід дати загальну заяву, хоча кількісна оцінка може бути зроблена лише в кожному конкретному випадку.
Клінічна чутливість залежить від використовуваних клінічних критеріїв. Більше 90% пацієнтів відповідають критеріям Blake et al. 7 або Verloes et al. 8, виявлено хвороботворний варіант. 9 У 30% - 60% людей, яких підозрюють у синдромі CHARGE, виявляється хвороботворний варіант. Синдром ЗАРЯДЖЕННЯ 1, 10 часто можна виключити, якщо пацієнт не відповідає клінічним критеріям і не має захворювання, що спричиняє варіант або видалення CHD7.
Клінічна мінливість синдрому значна. Якщо діагноз ґрунтується на Blake et al. 7 або Verloes et al. 8 критеріїв, деякі люди з синдромом CHARGE будуть пропущені. Клінічна специфічність цих критеріїв становить приблизно 85%, оскільки 14-17% пацієнтів з варіантом, що викликає захворювання CHD7, не повністю відповідають цим критеріям. 4 Бергман та ін. 6 критеріїв визначили для скринінгового тесту CHD7 і показали, що якщо ці критерії були використані, ризик не запропонувати тест пацієнту з варіантом, що викликає захворювання CHD7, був надзвичайно низьким. 4 Але, слід враховувати, що кінець м'якого фенотипового спектру все ще розширюється. Зауважте, що деякі пацієнти з мутацією CHD7 також відповідають діагнозу синдрому Каллмана. На більш світлому кінці фенотипічного спектру у пацієнтів з варіантами, що викликають захворювання CHD7, може спостерігатися гіпогонадотропний гіпогонадизм з деякими додатковими незначними ознаками синдрому CHARGE. 11, 12, 13
Деякі умови можуть імітувати синдром CHARGE: синдром делеції 22q11.2, комбінація VACTERL, мутації SOX2, дизостоз нижньої щелепи, хромосомні порушення (наприклад, делеції 3p12p21.2), p21.2: p12-> qter) та подібний фенотип до CHARGE. Am J Med Genet 1997; 69: 413–417. "Href =/articles/ejhg201515 # ref14 aria-label =" Reference 14 "data-track = клацніть на data-track-label = link> 14 розладів, спричинених тератогенами (наприклад, діабет матері, Accutane) та синдромом Каллмана 13
2.4 Клінічна специфічність
(частка негативних тестів, якщо захворювання немає)
Клінічна специфічність може залежати від різних факторів, таких як вік чи сімейна історія. У таких випадках слід дати загальну заяву, хоча кількісна оцінка може бути зроблена лише в кожному конкретному випадку.
Якщо захворювання відсутнє, не буде виявлено хвороботворного варіанту CHD7, і тому теоретично клінічна специфічність становить 100%. Однак тлумачення варіантів міссенсі може бути складним. Бергман та ін. 6 опублікував керівництво для інтерпретації варіантів помилок CHD7. Див. Також загальнодоступну базу даних, що містить варіанти CHD7 та їх класифікацію, доступну за адресою: http://www.chd7.org/.
2.5 Позитивне клінічне прогностичне значення (ризик розвитку захворювання, якщо тест позитивний)
100% оцінка, але висока клінічна мінливість. Проникнення патогенних варіантів CHD7 завершено: по-справжньому безсимптомні носії відомих хвороботворних варіантів не повідомляються, але їх вираженість може бути незначною, а діагностика може бути пропущена у нетипових випадках.
2.6 Негативне клінічне прогностичне значення (ймовірність не розвинути захворювання, якщо тест негативний)
Прийміть підвищений ризик, виходячи з сімейної історії непостраждалої людини. Можливо, доведеться враховувати алельну та локусну неоднорідність.
Випробуваний індекс справи цієї родини:
Випадковий показник у цій родині не перевірявся:
Це залежить від апріорної ймовірності підказки, що переносить той чи інший варіант захворювання: вона коливається між 60 і 90%. Залишається залишковий ризик, але повний аналіз (секвенування та MLPA) зменшить ризик того, що пробанд несе хвороботворний варіант, який неможливо виявити сучасними методами на 90-95%.
3. Клінічна корисність
3.1 Діагнози (диференціальні): тестована людина зазнає клінічних наслідків
(Відповідь, якщо в 1.9 було позначено "А")
3.1.1 Чи можна діагноз поставити інакше, як за допомогою генетичного тестування?
3.1.2 Опишіть тягар альтернативних методів діагностики на пацієнта
Синдром CHARGE можна діагностувати клінічно, але не лише за допомогою абревіатури CHARGE (C = колобома, H = порушення серцевої діяльності, A = атрезія хонаеля, R = затримка росту та розвитку та E = аномалії вуха) або первинна кінцева точка (колобома ока, хореальна атрезія, характерні вади розвитку вуха, включаючи глухоту, аріенцефалію та аномалії черепно-мозкових нервів). Сканування скроневих кісток часто викликає відхилення в роботі напівкруглих каналів, що додає більшої специфічності діагнозу.
Це означає, що для клінічного діагнозу зазвичай проводяться такі клінічні обстеження: офтальмоскопія, ультразвукове дослідження серця та нирок, комп’ютерна томографія черепа та МРТ головного мозку (з тонкими зрізами на скроневих кістках та нюхових цибулинах), аудіометрія та інші дослідження черепних нервів (ковтання) навчання)).
3.1.3 Як оцінити економічну ефективність альтернативних методів діагностики?
Генетичне тестування все ще є дорогим, і з цієї причини багато батьків, особливо ті, у кого є старші діти, не проходили тестування своєї дитини. 15 Тестування генів або клінічні критерії можуть затуляти деяких людей із синдромом CHARGE. Однак генетичне тестування може бути важливим для пацієнтів, які не мають класичних особливостей ЗАРОДЖЕННЯ і які можуть ризикувати довготривалими ускладненнями від синдрому ЗАРЯДЖЕННЯ.
Генетичне тестування важливо для ризику рецидиву та репродуктивних можливостей.
3.1.4 Чи впливатиме на лікування захворювання результат генетичного тесту?
3.2 Прогнозні рамки: на тестуваного не впливає клінічно, але ризик збільшується відповідно до сімейної історії.
(Відповідь, якщо в 1.9 було позначено "B")
3.2.1 Чи вплине результат генетичного тесту на спосіб життя та профілактику?
3.2.2 Який спосіб життя та профілактика існує у людини, яка перебуває у групі ризику, якщо генетичне тестування не проводилось?
Немає особливого варіанту.
3.3 Оцінка генетичного ризику у членів сім'ї хворої людини
(Відповідь, якщо в 1.9 було позначено "С")
3.3.1 Чи вирішує результат генетичного тесту генетичну ситуацію в цій родині?
Не обов’язково, але якщо хвороботворний варіант виявляється у пацієнта, а не у батьків, ризик рецидиву можна визначити з більшою достовірністю та запропонувати пренатальну діагностику. Крім того, у цій ситуації брати та сестри пацієнта не становлять підвищеного ризику для дітей із синдромом CHARGE. Якщо хвороботворний варіант виявляється як мозаїчна або немозаїчна форма у будь-якого з батьків, ризик рецидиву збільшується (до 50%) і слід обговорити пренатальну або передімплантаційну діагностику.
3.3.2 Чи може генетичний тест у індексованого пацієнта врятувати генетичні чи інші тести у членів сім'ї?
Члени сім'ї можуть мати дуже легкі риси синдрому CHARGE, і соматичний мозаїцизм був описаний у батьків. Отже, батьки очевидно спорадичного випадку завжди повинні проходити тестування, коли вони хочуть мати іншу дитину, щоб отримати більш точний ризик рецидиву.
3.3.3 Чи дозволяє позитивний результат генетичного тесту у пацієнта з індексом прогнозний тест у члена сім'ї?
Так, теоретично. Оскільки проникнення патогенних варіантів CHD7 становить майже 100% при пошуку незначних ознак, прогнозне тестування буде рідкісною проблемою.
3.4 Пренатальна діагностика
(Відповідь, якщо в 1.9 було позначено "D")
3.4.1 Чи дозволяє позитивний результат генетичного тесту у проіндексованого пацієнта пренатальну діагностику?
Так. Якщо пацієнт з індексом має синдром ЗАРЯДУ, наступні вагітності можуть пройти генетичне обстеження, УЗД плода та, можливо, МРТ плода.
4. ЯКЩО ЗАСТОСОВИВО, ІНШІ НАСЛІДКИ ТЕСТІВ
Будь ласка, припустимо, що результат генетичного тесту не має негайних медичних наслідків. Чи існують докази того, що генетичний тест все ж корисний для пацієнта або його близьких? (Будь ласка, опишіть).
У Hartshorne et al. Є багато дискусій. Це може бути корисним, включаючи причини тестування чи не тестування тестів, проведених батьками, та обговорення пов'язаних з цим етичних питань.