Генотипування CYP2C19 - Синево
Загальна інформація
Багато ліків та хімічних речовин метаболізуються в цитохромі P450 (CYP450), великому сімействі ферментів, розташованих у мікросомах багатьох тканин - особливо в печінці та кишечнику -, що включає понад 50 ізоформ з окисною/дезалкилирующей активністю. Індивідуальні відмінності в активності CYP450 призводять до змін у метаболізмі ліків, від повної відсутності метаболізму до надшвидкої деградації. Ці зміни можуть спричинити або значні побічні реакції, або відсутність терапевтичної відповіді на стандартні дози препарату 3; 4 .
CYP2C19 - один з ферментів CYP450, який відповідає за метаболізм 15% лікарських засобів, включаючи клопідогрель, пропафенон, омепразол, сертралін, циталопрам, діазепам 3 .
Виявлено специфічні поліморфізми гена, що кодує фермент CYP2C19, які викликають зміни ферментативної активності. Частота цих поліморфізмів суттєво коливається в межах основних етнічних груп. Так, поліморфізми CYP2C19, що продукують ферменти з низькою активністю ("повільні метаболізатори"), зустрічаються з частотою 2-5% у кавказців, 4% у афроамериканців, 13-23% у азіатів та 38-79% у полінезійців та Мікронезійська.
Наведена нижче таблиця ілюструє зв'язок між поліморфізмами гена CYP2C19, виявленими в цьому аналізі, та впливом на ферментативну активність:
Алель CYP21C19
Модифікація нуклеотидів
Вплив на ферментативну активність
Дуже низька активність (70-90%)
Люди, які не мають інактивуючих поліморфізмів, мають фенотип "екстенсивного метаболізатора" (нормальний), а відповідний алель "дикого" типу називається CYP2C19 * 1.
Усі виявлені поліморфізми є аутосомно-рецесивними, тому лише гомозиготні або гетерозиготні особини, що складаються з цих поліморфізмів, є «повільними метаболізаторами». Гетерозиготні особини з нормальним і поліморфним алелями матимуть проміжний метаболічний фенотип, між таким, як у «екстенсивного метаболізатора», та у «повільного метаболізатора».
З цих причин дозування ліків, які метаболізуються ферментом CYP2C19, вимагає індивідуального коригування для досягнення очікуваного терапевтичного ефекту з мінімальним ризиком побічних ефектів. Пацієнти, які “повільно метаболізують”, можуть отримати користь від зміни дози або заміни подібними препаратами, які не метаболізуються на рівні CYP2C19.
Основні класи препаратів, що метаболізуються CYP2C19:
• антиагреганти: клопідогрель (Плавікс);
• протисудомні засоби: мефенітоїн, фенітоїн, діазепам, примідон;
• антидепресанти: амітриптилін, циталопрам, S-циталопрам, кломіпрамін;
• інгібітори протонної помпи: лансопразол, пантопразол, омепразол;
• інші: прогестерон, пропранолол, R-варфарин (менш активний ізомер), прогуаніл.
Одночасне застосування може зменшити швидкість виведення інших препаратів, що метаболізуються CYP2C19.
Препарати, що підвищують активність CYP2C19:
Одночасне застосування цих препаратів індукує посилений синтез CYP2C19 і, отже, збільшує швидкість виведення ліків, що метаболізуються CYP2C19.
Препарати, що знижують активність CYP2C19:
Одночасне застосування зменшить швидкість виведення ліків, що метаболізуються CYP2C19, і, отже, збільшить ризик побічних реакцій, особливо у гетерозиготних осіб. .
Клопідогрель - широко застосовуваний антитромбоцитарний засіб, що застосовується для лікування пацієнтів, які раніше мали серцево-судинні захворювання, а також для профілактики тромбозів після імплантації стента. Однак дослідження показують, що цей препарат менш ефективний у приблизно 30% кавказців, 40% африканців та> 55% людей східноазіатського походження у зв'язку з фенотипом CYP2C19 "повільного метаболізатора" 5 .
Клопідогрель є проліком, який метаболізується в свою активну сполуку деякими ферментами CYP450, основну роль яких відіграє CYP2C19 2; 4; 5. Алелі, які спричиняють серйозну втрату або зниження активності ферментів (* 2, * 3, * 4, * 6, * 7, * 8), пов'язані з нижчим інгібуванням тромбоцитів та підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, таких як серцевий напад. інфаркт міокарда, тромбоз стента, інсульт та/або смерть порівняно з людьми, гомозиготними за «диким» фенотипом (* 1/* 1). З іншого боку, люди з алелем * 17 вважаються «швидкими метаболізаторами» і мають підвищений ризик кровотечі під час прийому клопідогрелю. .
Рекомендації щодо генотипування CYP2C19
-виявлення зміненої ферментативної активності до початку лікування (бажано!) препаратом, який метаболізується CYP2C19;
-виявлення пацієнтів, які стійкі до лікування клопідогрелем або, навпаки, мають високий ризик геморагічного синдрому 4 .
Навчання пацієнта - не потрібна спеціальна підготовка; у довідці до лабораторії буде вказано лікарський засіб або препарати, для яких вимагається тест 1 .
Зібраний зразок - sange venos 1 .
Збиральний контейнер - пилосос, що містить ЕДТА як антикоагулянт 1 .
Кількість зібраного - стільки, скільки дозволяє вакуум 1 .
Причини відхилення спробувати - використання гепарину як антикоагулянта; коагульовані або гемолізовані зразки 1 .
Перевірка стійкості - 7 днів при 2-8ºC; 1 рік при -20 ºC 1 .
Метод - ланцюгова реакція полімеризації (ПЛР) з колориметричним виявленням після гібридизації зі специфічними зондами на смужках 1 .
Звітування та інтерпретація результатів
Отриманий генотип CYP2C19 та пов'язаний з ним метаболічний фенотип (згідно з таблицею вище) повідомлятимуться 1 .
Межі та перешкоди
Тест виявляє лише алелі, зазначені в таблиці; інші рідкіші алелі, пов'язані зі зміною ферментативної активності, не будуть ідентифіковані 1 .
Перш ніж розпочинати нову терапію, слід врахувати, що існують інші фактори, які можуть впливати на метаболізм лікарських засобів, такі як: дієта, травна абсорбція, відповідні ліки і, нарешті, але не менш важливе, неадекватна відповідність пацієнтів 2 .
1. Синевська лабораторія. Конкретні посилання на використовувану технологію роботи 2007 р. Тип посилання: Каталог.
2. Лабораторна корпорація Америки. Каталог послуг та тлумачний посібник. Клопідогрель CYP2C19 Генотипування. www.labcorp.com, 2010. Тип посилання: Інтернет-спілкування.
3. Лабораторна корпорація Америки. Каталог послуг та тлумачний посібник. Цитохром P450 2C19 Генотипування. www.labcorp.com, 2009. Тип посилання: Інтернет-спілкування.
4. Клініка Майо. Медичні лабораторії Mayo. Тестовий каталог:. Генотипування цитохрому P450 2C19 методом послідовного аналізу. www.mayomedicallaboratories.com. Тип посилання: Інтернет-спілкування.
5. Діагностика квесту. AccuTypeTM CP, генотип Clopidogrel CYP2C19 (* 2, * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8). Клінічний фокус. www.questdiagnostics.com. Тип посилання: Інтернет-спілкування.
6. Саймон Т, Verstuyft C, Мері-Краузе М та ін. Генетичні детермінанти реакції на клопідогрель та серцево-судинні події. In N Engl J Med, 2009, 360 (4): 363-375.