Гепатит; Більше - 20131 - Гельмут К.

Не всі алкоголіки з жирною печінкою розвиваються стеатогепатит або цироз печінки в міру прогресування захворювання. Методом вибору для діагностики фіброзу печінки є Фіброскан, а для додаткових захворювань печінки - біопсія. Якщо утриматися від алкоголю, жирова печінка може регресувати, а цироз може залишатися стабільним протягом багатьох років. У разі тяжкого алкогольного стереогепатиту можуть бути корисними подальші конкретні заходи.

Алкогольна хвороба печінки (АЛЕ) досі є найпоширенішим захворюванням печінки в Європі та Німеччині. За підрахунками Німецького центрального управління з питань наркоманії (DHS), щорічно внаслідок ALE в Німеччині помирає близько 20 000 людей. Однак кількість випадків алкогольного цирозу печінки (ALZ), про які не повідомляється, вища. Нещодавно опубліковане французьке дослідження з використанням Fibroscan показало, що близько 7% з 1190 випадково відібраних здорових людей страждають на фіброз печінки або цироз печінки. Це робить ALE найпоширенішим і найсерйознішим наслідком хронічного зловживання алкоголем.

Послідовність ALE протікає через стеатоз до алкогольного стеатогепатиту (АСГ) або безпосередньо від стеатозу через тихий фіброгенез до фіброзу та цирозу. Гепатоцелюлярна карцинома (HCC) розвивається в 1-2% ALZ на рік. Патофізіологія ALE коротко обговорюється нижче. Клінічні, діагностичні, прогностичні та терапевтичні аспекти АЛЕ є, однак, в центрі уваги цього огляду, а алкоголь також обговорюється як модулюючий фактор при інших захворюваннях печінки.

Фактори ризику

До факторів ризику ALE належать:

20131

Рисунок 1: З урахуванням інвалідності роки життя (DALY) на 100 000 жителів через зловживання алкоголем згідно даних ВООЗ 2004 (джерело: Вікіпедія)

Рисунок 2: Споживання чистого алкоголю в літрах на душу населення серед людей віком старше 15 років (джерело: Вікіпедія)

Патогенез ALE

Хоча у понад 90% жир розвивається в печінці із вмістом більше 60 г алкоголю на день, лише у третини цих пацієнтів розвивається алкогольний стеатогепатит (АСГ) і лише у 10-20% діагностується АЛЗ. Тут можуть відігравати важливу роль генетичні фактори, оскільки нещодавно ген PNPLA3 був виявлений як фактор ризику.

Жирова печінка: різні механізми пояснюють жирову хворобу печінки:

  1. Збільшення NADH внаслідок окислення спирту. Змінений окисно-відновний потенціал печінки сприяє синтезу жирних кислот і тригліцеридів та інгібує β-окислення.
  2. Посилений приплив жирних кислот з жирової тканини та кишечника.
  3. Інгібування активованої аденозинмонофосфатом кінази (AMPK) і, отже, посилення ліпогенезу та зменшення ліполізу шляхом інгібування проліферуючого активованого рецептором пероксисоми (PPARa) та стимулювання регулюючого елемент стеролу елемента, що зв’язує білок 1c (SREBP1c). д) Пошкодження мітохондрій та мікротрубочок ацетальдегідом (АА) з порушенням окислення жирних кислот та накопиченням ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ) та порушенням виведення жиру з печінки.

Стеатогепатит: Патофізіологічні механізми, що ведуть від жирової печінки до АПЛ, складні і включають:

  1. Ефекти, опосередковані АА. АА зв’язується з білком і ДНК, призводить до функціональних розладів і генерації аутоантигенів з активацією імунної системи. АА пошкоджує мітохондрії та нейтралізує глутатіон.
  2. Реактивні форми кисню (АФК) з перекисним окисленням ліпідів та аддуктами ДНК. АФК утворюється, зокрема, через індукований цитохром P4502E1 (CYP2E1), ймовірно, один з найважливіших патофізіологічних механізмів ALE.
  3. Прозапальні цитокіни. AA і ROS стимулюють сигнальні шляхи, такі як NFκB, STAT-JAK та JNK, синтезуючи медіатори запалення, такі як TNFα, інтерлейкіни та остеопонтин.
  4. Зміни мікрофлори кишечника із збільшенням проникності слизової оболонки, подальшою ендотоксикемією та активацією клітин Купфера. Результатом є інфільтрація лейкоцитів, вироблення АФК та ​​пошкодження клітин печінки.
  5. пошкоджений метаболічний шлях протеїноми убиквітину, який відповідає, серед іншого, за появу мислячих тіл Меллорі.

Фіброз: у пацієнтів з АШ може розвинутися прогресуючий фіброз. Як правило, фіброз при ALE буває перисинусоїдальний і перицентральний. АА активує зоряні клітини печінки для утворення колагену. Зіркові клітини вивільняють медіатори фіброзу (TGFβ1, PDGF), цитокіни (лептин, ангіотензин II, інтерлейкін 8, TNFα), розчинні медіатори (NO) та АФК. АФК стимулює профіброгенні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи в зірчастих клітинах, таких як ERK, PI3K/AKT та JNK. АФК також підвищує регуляцію ТІМП-1 і зменшує дію металопротеїназ, що призводить до накопичення колагену. Наскільки важливим є перехід епітелію в мезенхіму, досі незрозуміло.

Гепатокарциногенез: алкоголь стимулює гепатокарциногенез за допомогою різних механізмів:

  1. цироз
  2. Індукція вироблення CYP2E1, АФК та ​​утворення продуктів перекисного окислення ліпідів, таких як 4-гідроксиноненал, його зв'язування з ДНК та поява високо канцерогенних екзоциклічних адтенів етено-ДНК.
  3. Зв'язування АА з ДНК.
  4. Запальне середовище.

Патоморфологія ALE

Морфологічний спектр алкогольної хвороби печінки включає:

  1. стеатоз,
  2. гепатоцелюлярне пошкодження у сенсі аеростатів,
  3. запальні інфільтрати у значенні попелу,
  4. різний ступінь часточкового фіброзу, який може перерости в цироз.

Ці гістологічні зміни можуть бути присутніми окремо або в поєднанні. У широкомасштабному дослідженні пацієнтів, обстежених на алкогольну залежність або алкогольну хворобу печінки, 14% мали нормальну печінку, 28% чистий стеатоз, 20% фіброз зі стеатозом або без нього та 8,5% алкогольний гепатит і цироз у 29%.

АПН характеризується одночасною наявністю стеатозу, гепатоцелюлярного балонування та запальних інфільтратів з поліморфними нейтрофілами. Часто зустрічаються мислячі тіла Меллорі і мегамітохондрії.

Розвиток фіброзу є ключовою подією при АЛЕ, що є передумовою прогресування до цирозу. І АСН, і стеатоз, і ступінь фіброзу є незалежними прогностичними факторами прогресування фіброзу. Пацієнти з алкогольним стеатогепатитом мають найвищий ризик прогресування фіброзу приблизно в 40% усіх випадків. Потім в кінці послідовності утворюється мікронодулярний цироз.

Гістологічний діагноз ALE вимагає біопсії печінки. Це потрібне не кожному пацієнту, оскільки це інвазивна процедура із захворюваністю. Чітких показань до біопсії печінки не встановлено з упевненістю у звичайній практиці. Пацієнтам з додатковими захворюваннями печінки обов’язково слід зробити біопсію. Біопсія АШ також призначається, якщо ситуація згортання дозволяє, оскільки тут існують специфічні форми терапії. Тоді гістологія печінки дозволяє отримати відповідний прогноз захворювання. У пацієнтів з гістологічним діагнозом тяжкий АШ або цироз виявлено підвищену смертність щонайменше на 50%.

Діагностика

Клініко-лабораторна діагностика

Більшість пацієнтів з помірною алкогольною хворобою печінки протікають безсимптомно. У деяких пацієнтів спостерігаються ознаки посиленого зловживання алкоголем, наприклад: B. гіпертрофія привушної залози, м’язова дистрофія, гіпотрофія, контрактура Дюпюітрена або ознаки симетричної периферичної нейропатії. Гінекомастія або великі спайдерневі виявляються головним чином при АЛЗ порівняно з цирозом інших етіологій.

Звичайні аналізи крові на підвищений середній корпускулярний об’єм еритроцитів (MCV) або підвищену сироваткову активність гамма-глутаміну трансферази (GGT) свідчать про хронічне зловживання алкоголем, тоді як підвищення рівня сироваткової активності GPT, але особливо GOT, може бути раннім ознакою ALE. Подозрілий ALE можна запідозрити, якщо є такі ознаки порушення функції печінки, як: Б. зниження альбуміну, тривалий протромбіновий час або підвищення рівня білірубіну та тромбоцитопенія.

Хоча жоден лабораторний маркер не може чітко ідентифікувати хронічне вживання алкоголю, вуглеводнедефіцитний трансферин (CDT) та GGT є найпоширенішими маркерами, що використовуються для виявлення зловживання алкоголем. Чутливість до доказів щоденного вживання алкоголю понад 50 г становить 69% для CDT та 73% для GGT. Це значно вище, ніж для GOT 50% або для GPT 35% та для MCV 52%. Специфічність CDT значно вища (92%) порівняно зі специфічністю інших лабораторних маркерів. Вимірювання GGT в сироватці може бути проведено швидко і дешево, і це особливо підходить для ранньої діагностики підвищеного зловживання алкоголем. Окреме збільшення GGT понад 200 ОД/л можна пояснити алкоголем із впевненістю понад 90%.

При диференціальному діагнозі слід враховувати наступні захворювання у випадку помірно підвищеної сироваткової активності значення GGT:

  1. Прийом певних ліків,
  2. неалкогольна жирова хвороба печінки (NASH),
  3. Захворювання щитовидної залози,
  4. Захворювання підшлункової залози та серця,
  5. рідкісні неврологічні захворювання, такі як атаксія Фрідрайха або синдром Гійєна Барре.

GGT втрачає свою специфічність за наявності інших захворювань печінки, оскільки реагує з усіма захворюваннями печінки. Простий перелом кісток тіл хребців або ребер, діагностований на рентгенівському знімку для виявлення ALZ зі специфічністю понад 90%, набагато перевершує GGT, який лише на 20% є специфічним для алкоголю при наявності захворювань печінки.

Слід зазначити, що GGT змінюється в залежності від індексу маси тіла, а також залежить від статі. Усі форми ALE демонструють збільшення GOT з чутливістю 50% та специфічністю приблизно 80%. Ці види діяльності рідко перевищують 300 Од/л. Коефіцієнт GOT до GPT (коефіцієнт DeRitis) зазвичай перевищує 1 в ALE і може бути корисним у диференціальній діагностиці.

Неінвазивна діагностика для оцінки фіброзу печінки

Доступні різні сироваткові тести в поєднанні з різними біомаркерами фіброзу, які в основному оцінюються у пацієнтів з гепатитом С, а також досліджувались при АЛЕ. Співвідношення GOT до тромбоцитів (індекс APRI) оцінювали у понад 1000 пацієнтів з ALE, більшість з яких були біопсіями печінки. Чутливість оцінки APRI щодо фіброзу була 13,2%, специфічності - 77,6%. 20% були неправильно класифіковані.

Фібро-тест складається з вимірювання альфа-2-макроглобуліну, гаптоглобіну, GGT, ApoA1 та білірубіну, з урахуванням віку та статі. У понад 220 пацієнтів з підтвердженою біопсією ALE фібротест мав AUROC 0,98 для діагностики.

Тест на фіброметр включає протромбіновий час, альфа-2-макроглобулін, гіалуронову кислоту та вік, білірубін Hepascore, GGT, гіалуронову кислоту, альфа-2-макроглобулін, вік та стать. Діагностичну точність Фібротесту, Фіброметра та Гепаскора порівнювали у пацієнтів із алкогольним фіброзом печінки. Не було різниці в діагностичному значенні між цими тестами на розширений фіброз та цироз. Поєднання цих тестів не покращило діагноз.

На наш погляд, вимірювання тимчасової еластографії (Fibroscan) перевершує маркери сироватки у діагностиці запущеного фіброзу або цирозу. У пацієнтів з ALE ригідність печінки корелює із ступенем фіброзу. Порогові значення для фіброзу F3 та F4 були значно вищими порівняно з хворими на вірусний гепатит. Оскільки наявність запалення, холестазу та застійних явищ печінки заважає вимірюванню ригідності печінки незалежно від фіброзу, і ці три ситуації відносно часто трапляються при ALE, вимірювання ригідності печінки завжди слід інтерпретувати у зв'язку з клінічними та лабораторними даними. Ми розробили алгоритм, який враховує це (рис.3). Важливо зазначити, що підвищену ригідність печінки слід інтерпретувати з обережністю у пацієнтів із показниками ALE та GOT, що перевищують 100 U/L, оскільки може існувати ймовірність помилково підвищеної ригідності печінки через накладений ASH. Крім того, ригідність печінки зменшується після утримання.

Малюнок 3: Гейдельберзький робочий процес для діагностики алкогольної хвороби печінки (ALE) (змінено з 60)

Терапія алкогольних захворювань печінки

Утримання від алкоголю - найважливіша вимога для лікування АЛЕ. Це особливий виклик для алкоголіків. Після успішної стаціонарної детоксикації слід дотримуватися терапії відлучення, як правило, амбулаторно. Терапія відлучення складається з тривалої розмовної терапії, яка може бути підтримана ліками. Доступні ліки - модулятор глутаматних рецепторів акампросат (у Європі) та антагоніст опієвих рецепторів налтрексон (у США). Модулятор опійних рецепторів налмефен також був схвалений на кілька тижнів. Налмефен має антагонізуючу дію на μ- та δ-рецептори та частково агонізуючу дію на κ-рецептор опійного рецептора.

При утриманні від алкоголю алкогольна жирова печінка регресує, і АЛЗ може компенсуватися протягом багатьох років.

Терапія ALZ подібна до терапії інших цирозів, щоб уникнути ускладнень. Кінцева стадія ALZ лікується трансплантатом. Обов’язковою умовою є 6-місячна відпустка за алкоголем. У 2011 році в Німеччині було пересаджено 1199 печінок, причому ALZ - найпоширеніший показник - 28%. Довгострокові результати кращі за інші захворювання печінки з річним рівнем виживання 95% та 5-річним рівнем виживання 88%. Незважаючи на ретельний критерій відбору та психотерапевтичне лікування, частота рецидивів становить від 10 до 20% залежно від визначення.

Алкогольний стеатогепатит (АСГ) як незалежна клінічна картина

Особливості морфології та клініки

ASH - це клінічний синдром із жовтяницею та/або асцитом у пацієнтів, які постійно зловживають алкоголем. АСГ гістологічно визначається як співіснування стеатозу, гепатоцелюлярного вивільнення та запальних інфільтратів поліморфних одноядерних нейтрофілів.

Істоморфологічно АШГ не відрізняється від НАСГ, хоча клінічний перебіг АШЛ зазвичай набагато важчий. АПЛ іноді асоціюється з лихоманкою, з інфекцією та без неї. Втрата ваги та гіпотрофія з ознаками декомпенсації печінки, асциту, енцефалопатії та шлунково-кишкових кровотеч. GOT зазвичай у два-шість разів перевищує норму і вище, ніж GPT. Зазвичай коефіцієнт становить 2 і більше. У пацієнтів з важким перебігом АШЗ легко розвиваються бактеріальні інфекції, гостра ниркова недостатність через гепаторенальний синдром 1 типу.

Оцінка прогнозу

Різні моделі прогнозування зарекомендували себе в умовах суворої ЗПГ. Функція дискримінації Маддрі (DF) враховує згортання крові (протромбіновий час) та сироватковий білірубін. Важкі форми ASH визначаються як DF ≥ 32, з 1-місячним часом виживання 50-65%. Інші прогностичні показники - це MELD (модель для кінцевої стадії хвороби печінки), оцінка Glasgow-ASH (GAHS) та оцінка ABIC. Раннє поліпшення функції печінки має великий вплив на короткочасну смертність; це було враховано за оцінкою LILLE. Зниження рівня білірубіну в сироватці крові протягом перших семи днів після лікування стероїдами оцінюється як терапевтична відповідь і позитивний ознака.

Рисунок 4: Типові гістологічні ознаки алкогольної хвороби печінки з A: Mallory-Denk-Bodies (див. Стрілки) та B: типовий перивенулярний фіброз як прогностично несприятлива ознака алкогольної хвороби печінки

терапія

Загальна терапія

Утримання від алкоголю - найважливіша вимога. Гіпотрофію слід виправляти за рахунок достатнього споживання калорій. Слід також додати комплекс вітаміну В, щоб уникнути енцефалопатії Верніке. Оскільки гепаторенальний синдром є частим ускладненням, слід відповідно збільшити обсяг і розпочати раннє лікування гепаторенального синдрому. Інфекції також є частими явищами, і їх слід виявляти на ранніх термінах. Це стосується асцитних інфекцій, а також урогенітальних або бронхолегеневих інфекцій.

Специфічна терапія

Специфічна терапія повинна проводитися лише у випадку відповідно важких форм АШЛ, які визначали за допомогою балів.

Професор доктор мед. Гельмут Карл Сейц
Центр досліджень алкоголю
Гейдельберзький університет
та медична клініка
Клініка Салем, Гейдельберг
Цеппелінштрассе 11-33
69121 Гейдельберг
[email protected]

Повідомлення

Перевірка 35

22 листопада 2020 року: Скринінг на гепатити В і С - нова частина медичного обстеження