Гепатотоксичність ліків

Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.

пошкодження печінки

Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.

«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.

На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 45/2012
  • Гепатотоксичність .

токсикологія

Чому несподівані пошкодження печінки постійно трапляються?

Фалько Партош, Ральф Штальман | У вересні 2012 року лікарі та фармацевти були проінформовані в "Червоному листі" про "нові серйозні побічні ефекти" при застосуванні Tavanic ® (левофлоксацин). У ньому сказано: "Повідомлялося про випадки некрозу печінки і навіть летальної печінкової недостатності при застосуванні левофлоксацину [...]. Пацієнтам слід порадити припинити лікування та проконсультуватися з лікарем, якщо розвиваються ознаки та симптоми захворювання печінки (наприклад, захворювання печінки). B. Втрата апетиту, жовтяниця, темна сеча, свербіж або болючість в животі) ". З фармакологічної точки зору цей звіт також заслуговує на увагу, оскільки левофлоксацин майже не метаболізується і в основному виводиться у незміненому вигляді через нирки.

Кілька років тому подібну інформацію про терапію препаратом Авалокс ® (моксифлоксацин) запитували контролюючі органи. Суттєва кореляція між лікуванням цими двома хінолонами та гострою печінковою реакцією також була нещодавно виявлена ​​в епідеміологічному дослідженні Канади. Левофлоксацин та моксифлоксацин існують на ринку вже більше десяти років, і питання є законними,

    чому гепатотоксичний ризик раніше не помічався і

чому гепатотоксичний потенціал ще не був визнаний в експериментах на тваринах до клінічного випробування.

Через актуальність теми канадське дослідження спочатку буде розглянуто пильніше. Потім обговорюються різні форми гепатотоксичної лікарської реакції та описуються нещодавні результати досліджень, які повинні дати можливість краще передбачити такі серйозні реакції в майбутньому.

Епідеміологічне дослідження з Канади ...

В Онтаріо, Канада, було проведено розслідування між 2002 і 2011 роками, щоб з'ясувати, чи існує взаємозв'язок між госпіталізацією та діагнозом "гостре ураження печінки" та призначенням антибіотика. Пацієнтів перевіряли, чи не було їм призначено будь-який із наступних лікарських засобів протягом 30 днів після прийому: кларитроміцин, цефуроксим-аксетил, моксифлоксацин, левофлоксацин або ципрофлоксацин. Протягом згаданого періоду було визначено 2,86 мільйона рецептів антибіотиків для пацієнтів старше 65 років, що хронологічно пов’язано із 746 госпіталізаціями з приводу гострого ураження печінки. Пацієнти, у яких діагностовано захворювання печінки протягом попередніх п’яти років, були виключені з розрахунків. Зрештою, для оцінки було доступно лише 144 справи.

При розрахунку скоригованого ризику враховувались потенційні незручності. Сюди входило Б. лікування одним із наступних препаратів, класифікованих як гепатотоксичні: ізоніазидом, амоксициліном + клавулановою кислотою, фенітоїном або вальпроєвою кислотою. Зв'язок між лікуванням хінолоном та гострою печінковою недостатністю була дуже рідкісною: було визначено шість випадків гострого ураження печінки на 100 000 пацієнтів. Найменш поширеною була асоціація з кларитроміцином (3,95), а дещо частіше - цефуроксим-аксетил (6,44) або ципрофлоксацином (6,37). Дещо вищі показники були розраховані для моксифлоксацину (7,98) та левофлоксацину (8,62). Визначення скоригованого співвідношення шансів чотирьох антибіотиків порівняно з кларитроміцином, беручи до уваги можливі перешкодні впливи, показало статистично значущу асоціацію лише для моксифлоксацину (2.2) та левофлоксацину (1.85).

Як і будь-яке епідеміологічне дослідження, результат представляє кореляцію, а не доказ причинно-наслідкового зв’язку.Критичне тлумачення повинно враховувати, що моксифлоксацин та левофлоксацин також використовуються для інших, часто більш серйозних інфекцій, ніж інші препарати. Дані підкреслюють, що печінкові реакції з цими препаратами є дуже рідкісними, і що докази причинно-наслідкового зв’язку майже завжди відкриті в окремих випадках [13]. Однак, згідно з цими розрахунками, гепатотоксичні реакції на лікування хінолоном зустрічаються приблизно в 100 разів частіше, ніж передбачалося на підставі попередніх оцінок [3]. Однак бажане підтвердження результатів Канади у другому незалежному дослідженні.

... і в Туреччині

Інший спосіб вивчення та порівняння ліків, що пошкоджують печінку, був обраний у клініці Туреччини. Пошкодження печінки, спричинене лікарськими засобами, було діагностовано у 170 із загальної кількості 5471 пацієнтів (3,1%) з порушеннями показників функції печінки. Печінкова реакція виникала в більшості випадків приблизно через 15 днів. Близько третини пацієнтів отримували лікування нестероїдними протизапальними препаратами, і у кожного другого пацієнта підозрювали, що причиною є антибіотики. Широко поширена фіксована комбінація амоксициліну з клавулановою кислотою (= ко-амоксиклав; Аугментан ® та інші) була головним чином пусковим механізмом. Огляд антибіотиків, які спричинили печінкові реакції загалом у 84 пацієнтів, наведено в таблиці 1 [7].

Табл. 1: Протиінфекційні засоби з гепатотоксичним ефектом у турецькому дослідженні з 2001 по 2007 рр. [7]. З 5471 пацієнта з патологічними тестами функції печінки 170 мали пошкодження печінки, пов’язані з наркотиками (3,1%); 84 із цих пацієнтів отримували лікування одним із перелічених нижче препаратів.

Інші дослідження також виявили, що ко-амоксиклав, очевидно, призводить до пошкодження печінки частіше, ніж інші пеніциліни або цефалоспорини. Згідно з цими дослідженнями, прийом лише амоксициліну (без клавуланової кислоти) суттєво рідше асоціювався із змінами печінки. Це також стосується інших β-лактамів: Пошкодження печінки після прийому різних цефалоспоринів або інших інгібіторів β-лактамази повідомляється лише у поодиноких випадках.

Чи кращі прогнози в Silico, ніж експерименти на тваринах?

У проекті, що фінансується FDA США, була зроблена спроба використати людські дані для розробки комп'ютерної моделі, яка дозволяє передбачати гепатотоксичний потенціал нової речовини. Автори дають точність прогнозування 91% - залишається подивитись, як цей новий підхід зарекомендує себе в контексті розробки ліків у майбутньому [10]. У Silico такі підходи все частіше застосовуються в токсикології з метою зменшення кількості експериментів на тваринах, тим більше, що інформативна цінність експериментів на тваринах не є оптимальною, особливо у випадку гепатотоксичності.

Особливо з протиінфекційними засобами виникає фундаментальна проблема, пов’язана з тим, що токсикологічні дослідження проводяться на здорових тваринах, а препарати згодом застосовуються на пацієнтах із гострою або хронічною інфекцією, яка може більш-менш погіршити роботу печінки. Тровафлоксацин, похідне хінолону, яке було вилучено з ринку роки тому через рідкісні гепатотоксичні реакції, спричинило пошкодження печінки в експериментах на тваринах, коли його вводили разом з LPS (ліпополісахаридом), провоспалительной речовиною, що міститься в клітинній мембрані бактерій. Обидві речовини вводили в дозах, які при самостійному введенні не викликали печінкової реакції. Левофлоксацин, який вводили для порівняння, не виявляв жодного гепатотоксичного потенціалу в цих експериментах, що вказує на те, що між окремими хінолонами існують значні відмінності і що гепатотоксичний потенціал тровафлоксацину, безумовно, значно вищий, ніж у хінолонів, які використовуються сьогодні [14].

Ці взаємозв'язки стали ще чіткішими із розробкою аналога нуклеозиду для лікування хронічного гепатиту В у 1990-х. Похідне урацилу фіалуридин було ефективним як in vitro, так і у пацієнтів з короткочасним введенням та без значних побічних ефектів. Однак, коли були вивчені ефективність та переносимість більш тривалого лікування, клінічне дослідження довелося припинити в екстреному порядку. У десяти з 15 пацієнтів розвинулись гепатотоксичні реакції, у семи з них дуже важкий перебіг, який був смертельним для п'яти. У доклінічних, токсикологічних рутинних дослідженнях речовина не мала гепатотоксичного потенціалу [11].

Печінково-клітинна та холестатична шкода

Наркотики можуть не тільки пошкодити гепатоцити, але й холангіоцити, що може призвести до холестазу. Таблиця 2 містить перелік препаратів, які спричиняють гепатоцелюлярну, холестатичну або змішану форму пошкодження. Пошкодження печінки, як правило, розпізнається за зміною значень функції печінки. Вони визначаються наступним чином: триразове збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), двократне збільшення лужної фосфатази (АП) або подвійне підвищення рівня білірубіну (загальний рівень білірубіну, ТБЛ), що пов’язано зі збільшенням АЛТ або AP пов'язаний.

Таблиця 2: Ліки, що спричинили пошкодження печінки;
складено відповідно до типу основного механізму дії (після [12])

Гепатоцелюлярне ураження печінки характеризується переважним початковим збільшенням АЛТ, тоді як холестатичне ураження печінки характеризується початковим збільшенням АТ. У змішаній формі обидва ферменти підвищуються одночасно. Розпізнавання закономірностей допомагає класифікувати пошкодження печінки, оскільки вони характерні для відповідних препаратів. Однак збільшення рівня трансаміназ та γ - GT не обов'язково повинно бути пов'язане з явним ураженням печінки; Такі ферментні зміни також можуть бути вираженням адаптації до препарату. Наприклад, на початку лікування статинами часто спостерігається збільшення значень АЛТ, але це, як правило, не перевищує втричі верхньої межі цього лабораторного значення і не є причиною для припинення прийому препарату, якщо не додаються симптоми гепатиту [9].

Різні механізми

Існує два типи гепатотоксичних реакцій: "внутрішні" та "ідіосинкратичні". Ідіосинкратична реакція відповідає приблизно за кожен восьмий випадок гострої печінкової недостатності, і пошкодження препарату цього типу часто є смертельним або доводиться робити трансплантацію печінки. "Ідіосинкратичний" - це слово з грецьким походженням вживається для опису "своєрідної суміші" рідин у організмі. Хоча, згідно із загальноприйнятим медичним визначенням, це розуміється як "неімунологічна гіперчутливість", згідно з недавніми висновками імунна система, безумовно, бере участь у більшості ідіосинкратичних реакцій; але багато аспектів ідіосинкратичної реакції поки що не відомі.

Є трохи більше ясності з власними реакціями. Типовим прикладом є парацетамол, оскільки печінкові реакції залежать від дози і порівняно легко передбачити. Відомо, що причиною є реакційноздатні метаболіти, які виникають внаслідок активності цитохрому Р450 і не можуть бути достатньо детоксифіковані глутатіоном у високих дозах. На додаток до властивості бути дозозалежними, передбачувані реакції повинні виникати відразу після впливу. Звичайно, на додаток до введеної дози важливі також вік, стать та індекс маси тіла пацієнта. Наприклад, медикаментозна гепатотоксичність частіше трапляється у дорослих, ніж у дітей, і з невідомих причин частіше у жінок, ніж у чоловіків. Попередні захворювання нирок або печінки є додатковими факторами ризику, а також взаємодія з іншими препаратами, вагітність, ожиріння або недостатня вага. Останнє, зокрема, може призвести до раннього дефіциту глутатіону у разі інтоксикації парацетамолом і, отже, є фактором ризику.

Парацетамол заслуговує на особливу увагу, оскільки цей препарат дуже поширений при пошкодженні печінки при передозуванні із суїцидальними намірами або ненавмисним. Пошкодження відбуваються в основному в центробулярних областях. Надзвичайно високий рівень трансаміназ допомагає відрізнити токсичну дію парацетамолу від дії інших препаратів. Однак надзвичайно високі значення зазвичай трапляються лише після передозування із суїцидальними намірами.

На клітинному рівні можна виділити різні механізми медикаментозного ураження печінки. Відомо, що щонайменше шість механізмів походять з гепатоцитів [8]. Органели уражених клітин визначають картину захворювання (рис. 1).

Метаболіти, утворені активністю цитохрому Р450, можуть спричинити дисфункцію клітин після ковалентного зв’язування з внутрішньоклітинними білками. Наприклад, це стосується парацетамолу. В результаті може порушитися внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію, що може призвести до розчинення фібрил актину та руйнування клітинної мембрани (рис. 1 А).

Деякі ліки можуть впливати на транспортні білки в клітинних мембранах жовчних канальців (каналів). Якщо транспортний білок жовчних кислот блокується або порушується, результатом є холестаз. Крім того, порушення роботи транспортерів, таких як білок-3, пов’язаний із стійкістю до різних лікарських засобів (MRP3), може запобігти виведенню білірубіну з гепатоцитів. Це може призвести до незначного пошкодження печінки з порушенням дії актинових ниток поблизу каналіка (рис. 1 Б).

Реакції, опосередковані цитохромом Р450 у гепатоцитах, можуть призвести до ковалентних зв’язків між метаболітами та ферментами. Модифіковані таким чином ферменти вже не можуть виконувати своє фактичне завдання в метаболізмі (рис. 1 С).

Аддукти викликають імунну відповідь на клітинній поверхні. Це можуть бути Т-клітини або цитокіни-опосередковані. Зокрема, реакція цитокінів може спричинити подальші пошкодження через запальні реакції (рис. 1 D). Активація апоптозу TNF-α або Fas може ініціювати каскадний каскад. Результатом є руйнування уражених гепатоцитів (рис. 1 Д).

Деякі ліки перешкоджають роботі мітохондрій. Вони пригнічують як β-окислення, яке зменшує синтез АТФ, так і ферменти в дихальному ланцюзі (рис. 1 F). Це збільшує рівень лактату, а також концентрацію активних форм кисню (АФК). Вони, в свою чергу, можуть впливати на мітохондріальну ДНК.

Ліки також можуть викликати стеатогепатит. Ці запальні зміни в жировій печінці зазвичай трапляються при зловживанні алкоголем, але також виникають внаслідок лікарської реакції.

Ідіосинкратична гепатотоксичність ...

Ідіосинкратична форма ураження печінки - як уже зазначалося - не залежить від дози та непередбачувана. Латентні періоди ідіосинкратичних реакцій надзвичайно різноманітні. Вони можуть траплятися через п’ять - 90 днів після першого прийому препарату, а потім можуть мати серйозні наслідки. Гостра печінкова недостатність може настати, якщо вживання не припинити відразу після появи симптомів. Ідіосинкратична гепатотоксичність дуже рідко трапляється у хворих з 1: 1000 до 1: 100 000.

Ідіосинкратичну форму розділили на «метаболічну» та «імуноалергічну». Для виникнення пошкодження печінки потрібні певні генетичні фактори ризику. Сюди входить, наприклад, поліморфізм ферментів, що метаболізують чужорідні речовини, або асоціація з певним типом HLA (HLA = антигени лейкоцитів людини).

... і генетичні поліморфізми як причина

Існує все більше доказів генетичних особливостей у пацієнтів, які реагують ідіосинкратичною реакцією на наркотики. Взаємозв'язки між підвищеною печінковою чутливістю пацієнтів до антимікробних речовин з певними генами HLA були вперше описані наприкінці 1980-х. Однак ці дані щодо нітрофурантоїну базувались лише на невеликих групах пацієнтів і не мали статистично значущого результату.

На сьогоднішній день є обґрунтовані знання про механізм ураження печінки, спричиненого флуклоксациліном [6]. Частота була розрахована приблизно на 1 з 12 000 користувачів, які вперше користуються послугами. Детальні дані про механізм показують як метаболічні, так і імунологічні умови.

Також може бути продемонстрована зв'язок з геном HLA для пошкодження печінки після Ко-амоксиклаву. У цьому випадку це був алель класу II DRB1 * 15: 01. Взаємозв'язки були менш чіткими із співвідношенням шансів близько 3, але з тих пір були підтверджені в інших дослідженнях (табл. 3). Нестача глутатіону S - трансфераз (GST), які відіграють важливу роль у детоксикації метаболітів реактивних чужорідних речовин, мабуть, збільшує ризик ураження печінки коамоксиклавом та іншими препаратами.

Таблиця 3: Алелі HLA, які пов’язані з підвищеним ризиком ураження печінки, спричиненого наркотиками (після 1])