Гіперкальціємія вражає до 30% пацієнтів з діагнозом рак
Гіперкальціємія часто зустрічається у пацієнтів з діагнозом рак, що вражає від 10 до 30% з них. Переважна більшість госпіталізацій з приводу гіперкальціємії мають рак у фоновому режимі, найчастіше це рак молочної залози, легенів або множинна мієлома.
Нерідко гіперкальціємія асоціюється з іншими новоутвореннями, такими як рак нирок, статевих органів або ЛОР. На жаль, асоційована з раком гіперкальціємія є негативним прогностичним фактором і є дуже поширеним свідченням поширеного захворювання. Близько 80% пацієнтів втрачаються в перший рік еволюції з медіаною виживання 3-4 місяці. Не зовсім зрозуміло, чи є негативний прогноз вторинним для гіперкальціємії, пов’язаної із запущеним раком, чи просто маркером самого раку, оскільки також неясно, чи безсимптомна гіперкальціємія «передбачає» подальший розвиток раку.
Етіологія та патобіологія асоційованої з раком гіперкальціємії
Існує кілька механізмів, інкримінованих виникненню гіперкальціємії.
Основний механізм, відповідальний за понад 80% асоційованих з раком гіперкальціємій, опосередкований синтезом білка, асоційованого з гормоном паращитовидної залози (PTHrP). Цей білок іноді синтезується різними новоутвореними клітинами (рак молочної залози, легенів тощо). PTHrP діє на остеобласти, посилюючи синтез RANKL (складовий білок сімейства факторів некрозу пухлини), який згодом індукує активацію остеокластів, збільшуючи резорбцію кісток і, як наслідок, підвищуючи рівень кальцію в сироватці крові. Підвищена реабсорбція кальцію в нирках - це другий механізм, за допомогою якого PTHrP призводить до гіперкальціємії. Плоскоклітинний рак, рак сечовивідних шляхів, рак молочної залози, неходжкінські лімфоми, рак яєчників - це рак, при якому гіперкальціємія є вторинною щодо синтезу PTHrP.
Другим механізмом, відповідальним за понад 20% асоційованої з раком гіперкальціємії, є кістковий остеоліз із надмірним виділенням кальцію з циркулюючих кісток. Рак молочної залози або множинна мієлома є класичними прикладами остеолітичної гіперкальціємії. Цікаво, що клітини пухлини молочної залози можуть виробляти місцевий PTHrP на рівні кісток, не збільшуючи рівень його сироватки.
Третій механізм стосується ектопічної активності 1-альфа-гідроксилази та синтезу 1,25 дигідроксихолекальциферолу, який зазвичай зустрічається у лімфомах, а також у пухлинах яєчників із статевими клітинами.
Четвертий механізм полягає в ектопічному синтезі ПТГ (паратиреоїдного гормону) або його синтезі за допомогою паратиреоїдної карциноми. Дрібноклітинні клітини легенів, а також аденокарциноми можуть опосередковувати гіперкальціємію за допомогою цього механізму.
Клінічна картина гіперкальціємії
Прояви гіперкальціємії є поліморфними і є послідовними для пошкодження нейроендокринної, шлунково-кишкової та ниркової систем. Гіперкальціємія, вторинна після раку, знаходиться на значно вищих рівнях, ніж неонкологічні причини, і настає протягом коротких періодів часу.
До нейрокогнітивних симптомів належать розлади поведінки, такі як тривога, порушення настрою та зниження когнітивних функцій, а у важких випадках - порушення свідомості, які можуть призвести до коми. Крім того, у пацієнтів з раком та гіперкальціємією може бути так званий синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES), який проявляється хронічними головними болями та судомами.
Нирковими проявами, як правило, є поліурія (збільшення об’єму сечі), звуження судин нирок, канальцевий нирковий ацидоз, а в деяких випадках канальцева дисфункція та хронічна ниркова недостатність.
Прояви гіперкальціємії варіюються від анорексії, запору до нудоти та блювоти залежно від ступеня гіперкальціємії. Інші можливі прояви включають панкреатит або виразкову хворобу. Клініцист повинен завжди пам’ятати про можливість гострого ускладнення, такого як виразкова хвороба шлунка, в умовах гіперкальціємії.
Серцево-судинні прояви гіперкальціємії можна виявити на шляху ЕКГ у вигляді зменшення інтервалу QT або імітації підйому сегмента ST, подібної до інфаркту міокарда. У важких випадках виникають шлуночкові аритмії.
Завжди виявлення гіперкальціємії на звичайних тестах має призвести до детального анамнезу та повного обстеження, що часто призводить до виявлення раку.
Діагностика гіперкальціємії, пов'язаної з раком
Це просто і базується на визначенні рівня сироватки як загального кальцію, так і іонного кальцію. Нерідко лабораторії вимірюють лише рівень кальцію в сироватці крові, фізіологічно неактивний, без визначення іонізованої фракції.
Оцінюючи рівень циркулюючого кальцію, слід враховувати кілька факторів, з яких рівень циркулюючих білків є важливим. Оскільки циркулюючі білки є головним носієм кальцію в сироватці крові, в патологічних ситуаціях, таких як онкологічні казектичні пацієнти, або в патологічних ситуаціях надмірної втрати білка, або сечовивідних (наприклад, нефротичний синдром), або травних (різні ексудативні ентеропатії), рівень кальцію в сироватці низький через зниження рівня альбуміну в сироватці крові, тоді як іонний кальцій може бути підвищений. Крім того, у випадку зневоднених пацієнтів рівень циркулюючих білків підвищується і неявно підвищується рівень кальцію в сироватці крові.
В даний час існує ієрархія гіперкальціємії залежно від рівня кальцію в сироватці крові, враховуючи незначні значення гіперкальціємії нижче 12 мг/дл, помірну гіперкальціємію, значення від 12 до 14 мг/дл та важку гіперкальціємію при рівні кальцію в сироватці 14 мг/дл.
Після виявлення гіперкальціємії слід визначити, чи є вона паратгормонозалежною чи незалежною від паратгормону. Найбільш поширені паратиреоїдно-залежні стани включають первинний гіперпаратиреоз, а також новоутворення, що синтезують ПТГ (рак паращитовидної залози та екстрапаратиреоїдний рак). Решта сутностей потрапляють до групи незалежних новоутворень ПТГ. Як результат, рівень загального кальцію в сироватці крові, а також іонного кальцію повинен супроводжуватися визначенням рівня сироваткового рівня ПТГ (паратгормон), а також рівня ПТГР, пов'язаного з ним білка.
Хворі на рак мають вищу поширеність первинного гіперпаратиреозу, що в деяких випадках є єдиною причиною гіперкальціємії. У ситуаціях, коли новоутворення є єдиною причиною гіперкальціємії, рівень ПТГ є нормальним або субнормальним.
Що стосується сироваткового рівня ПТГ-асоційованого білка, він підвищений в умовах гіперкальціємії, вторинної щодо новоутворень. Крім того, згідно з дослідженнями, рівні PTHrP у сироватці можуть передбачати відповідь на терапію бісфосфонатами, а також прогноз. Низький рівень ПТГ повинен призвести до дозування 1,25-дигідроксивітаміну D. Низький його рівень виявляється у лімфомах. На відміну від них, в умовах низьких значень PTH, PTHrP або похідних вітаміну D гіперкальціємія обумовлена виключно остеолітичними метастазами. Практично завжди існує кілька механізмів, пов’язаних із гіперкальціємією, пов’язаною з раком.
Лікування гіперкальціємії
Лікування визначається, по суті, тяжкістю гіперкальціємії, а також симптоматикою. Не рідко пов'язана з раком гіперкальціємія є невідкладною онкологічною ситуацією.
Терапевтичні варіанти включають інтенсивну внутрішньовенну гідратацію, введення кальцитоніну, бісфосфонатів або деносумабу, нітрату галію, преднізолону та діалізу. Терапія асоційованої з раком гіперкальціємії у високосимптомних станах починається з інтенсивної внутрішньовенної гідратації за нормальної серцевої та/або ниркової функції. Зазвичай бісфосфонати дають у комбінації з кальцитоніном, як тільки гіпокальціємічний ефект встановлюється через 2-4 дні. Преднізон застосовується порівняно рідко, особливо в умовах підвищеного рівня сироватки в 1,25 дигідрохолекальциферолу. Рефрактерна гіперкальціємія є причиною лікування Деносумабом, а в умовах ниркової недостатності, вторинної після гіперкальціємії, гемодіаліз.