Гіперурикемія при високому кров’яному тиску та нирковій недостатності причинний фактор або
резюме
Взаємозв’язок сечової кислоти, гіпертонії та ниркової недостатності відомий давно. Через зв’язок гіперурикемії з класичними серцево-судинними факторами ризику (FRCV) важко визначити, чи є це незалежним фактором ризику виникнення гіпертонії або ниркової недостатності.
Нещодавно дослідження на моделях на тваринах показали, що гіперурикемія може спричинити гіпертонію, а епідеміологічні та клінічні дослідження людини показують патогенну роль сечової кислоти у гіпертонії та нирковій недостатності. Перш ніж рекомендувати лікування безсимптомної гіперурикемії, слід провести великі рандомізовані дослідження, щоб визначити, чи призводить зниження рівня сечової кислоти до клінічної користі для профілактики або лікування гіпертонії та захворювань нирок.
Вступ
Взаємозв'язок між сечовою кислотою (UA), артеріальною гіпертензією (HTA) та нирковою дисфункцією було запропоновано вже наприкінці 19 століття. У 1897 р. Доктор Девіс писав: "Гіпертонія при подагрі частково зумовлена УА або іншими токсичними речовинами в крові, які підвищують тонус ниркових артеріол". 1
Однак у відомому епідеміологічному дослідженні Фраммінгема UA вважається стороннім спостерігачем, який не має жодної ролі у розвитку серцево-судинних захворювань. 2 Часте поєднання гіперурикемії з класичними серцево-судинними факторами ризику ускладнює інтерпретацію причинно-наслідкового зв'язку між УА та наявністю серцево-судинних або ниркових патологій.
Нещодавно дослідження на тваринних моделях пролили нове світло на патогенну роль сечової кислоти, визначивши механізми, за допомогою яких UA може викликати серцево-судинні та ниркові захворювання. Недавні клінічні випробування також повідомляли про поліпшення гіпертонії або функції нирок за рахунок зниження рівня АС у плазмі крові. 3
Патології нирок, пов’язані з надлишком АС в ультрафільтраті, такі як сечокам’яна хвороба або гостра уратова нефропатія, не будуть або лише коротко обговорюватимуться в цій статті.
Визначення, етіологія та поширеність гіперурикемії
Гіперурикемія - це загальна біохімічна патологія, що виникає внаслідок надмірного вироблення уратів та/або зменшення ниркової екскреції сечової кислоти. Визначення гіперурикемії базується на межі розчинності уратів у рідинах організму та визначається як концентрація уратів більше 416 мкмоль/1.
Сечова кислота походить від синтезу пуринів de novo, розщеплення нуклеїнових кислот та споживання їжі (рис. 1).
Люди не можуть метаболізувати урат, який виводиться кишечником (кишковий уриколіз шлунково-кишковими бактеріями) та нирками. Більша частина сечової кислоти фільтрується в клубочки, а потім майже повністю реабсорбується в проксимальних звивистих канальцях (TCP). Канальцева секреція слідує в сегменті S2 TCP (50% уратів відфільтровано) з подальшою реабсорбцією в сегменті S3 TCP. 4
У більшості випадків гіперурикемія є первинною, тому її не можна пояснити супутнім захворюванням або лікарським засобом, який змінює вироблення або виведення сечової кислоти. Спадкова схильність виявляється у 30% випробовуваних. Це часто пов’язано з ожирінням, гіпертонією, зловживанням алкоголем, діабетом та гіпертригліцеридемією.
Збільшення АС може відбуватися від дієти з високим вмістом пуринів або фруктози, впливу свинцю або зменшення кількості нефронів, що є вторинним фактором затримки внутрішньоутробного розвитку (ВМС). Насправді матері з гіперурикемією, дотримуючись дієти, багатої пуринами, або з гіперурикемією, пов’язаною з ожирінням, наявною гіпертонічною хворобою або прееклампсією, можуть переносити UA у кровообіг плода через плаценту. Таким чином, антиангіогенні властивості UA можуть сприяти IUGR та зменшенню кількості нефронів. Діти, народжені із зменшеною кількістю нефронів, згодом будуть більш чутливими до впливу генетичних факторів чи факторів навколишнього середовища, а також вторинно розвиватимуть гіперурикемію (рисунок 2). 5
Патогенні механізми гіперурикемії
Вважається, що гіперурикемія викликає дисфункцію ендотелію за допомогою двох механізмів. По-перше, АС інгібує індукований судинним ендотеліальним фактором росту (VEGF) вироблення оксиду азоту (NO) в клітинах ендотелію. 1.6
По-друге, UA також впливає на судинну клітину гладких м’язів із залученням кількох внутрішньоклітинних месенджерів. Він потрапляє в клітину завдяки органічному аніонному транспортеру (URAT1), який згодом активує специфічні кінази та фактори ядерної транскрипції, що призведе до синтезу тромбоксану (TXA2) та PDGF (похідного тромбоцитів фактора росту), що дозволяє проліферацію клітин. АС також діє на медіатори запалення, такі як MCP-1 (хемоаттрактантний білок моноцитів-1) і стимулює макрофаги до продукування II 1-6 і TNF-α. 6
Ниркова гіперурикемія індукує артеріолопатію прегломерулярних судин, що перешкоджає ауторегуляторній реакції аферентних артеріол, що призводить до клубочкової гіпертензії. Облітерація просвіту, спричинена потовщенням судинної стінки, призводить до гіпоперфузії нирок. Отримана ішемія індукує тубулоінтерстиціальне запалення та фіброз. 7
Крім того, UA безпосередньо стимулює ренінгіантотензинову систему та індукує звуження судин нирок. 8 Хоча UA тому має судинозвужувальні, протизапальні, прооксидантні та антиангіогенні властивості, які можуть сприяти розвитку ниркової недостатності, UA також відомий як антиоксидант. Зокрема, він реагував би з супероксидним аніоном та пер-оксинітритом і, таким чином, допомагав підтримувати високий рівень позаклітинної супероксиддисмутази, запобігаючи її окислювальній деградації. 9 За певних умов сильного окисного стресу збільшення АС може мати певні антиоксидантні та сприятливі ефекти в короткостроковій перспективі, але тривала гіперурикемія буде шкідливою. 6
Гіперурикемія та артеріальна гіпертензія (Таблиця 1)
Докази, що демонструють причинну роль сечової кислоти у виникненні гіпертонії
Ниркові гістологічні ураження цих щурів схожі на ті, що викликані есенціальною гіпертензією у людей. Цей артеріолосклероз можна запобігти алопуринолом, але не гідрохлоротіазидом, який нормалізує АТ, не знижуючи АС, вказуючи на те, що АС, а не гіпертонія є причинним фактором гістологічного пошкодження. 7
Нещодавні епідеміологічні дослідження показують, що UA є незалежним фактором ризику гіпертонії. У підгрупі дослідження Фрамінгема рівні ОАЕ були незалежним предиктором гіпертонії та її прогресування протягом чотирьох років. 12
У підлітків зв'язок між підвищеним рівнем UA та початком гіпертонії є ще більш вражаючою, з лінійною кореляцією між рівнями UA в сироватці крові та значеннями артеріального тиску у тих, хто був призначений для нещодавно діагностованої есенціальної гіпертензії. 13
У нещодавно опублікованому дослідженні з участю 30 гіперурикемічних підлітків із вперше діагностованою гіпертонією I стадії лікування алопуринолом значно знизило артеріальний тиск. 14 У цьому дослідженні було продемонстровано взаємозв'язок із системою ренін-ангіотензин, оскільки активність реніну в плазмі знижена в групі алопуринолу, а також показник системного судинного опору (середнє зниження на 14%) порівняно з групою плацебо. 14
Гіперурикемія та гостра ниркова недостатність
Гостра нефропатія UA добре відома і спостерігається переважно у пацієнтів із синдромом лізису пухлини. Швидке вивільнення нуклеотидів, пов’язане з лізисом клітин, призводить до значного генерування АС печінкою та швидкого підвищення рівня сироватки крові. Гіперурикозурія призводить до перенасичення сечі та закупорки просвіту канальців кристалурією з настанням гострої ниркової недостатності (AKI). Профілактика включає введення алопуринолу або розбурикази разом з гідратацією. 15 При важкій олігоанурії може бути виправдано позаниркове очищення, яке швидко зменшить циркулюючий UA. 16
Через певну подібність між патогенезом нефропатії UA (активація системи RAA, збільшення ендотеліну-1 та інгібування системи NO) та контрастного середовища (NPC), сечова кислота була визначена у 266 пацієнтів, призначених на коронарну ангіографію . П'ятнадцять відсотків пацієнтів з гіперурикемією проти 2,9% хворих з нормальним ураженням розвинули ПХН. 17
Гіперурикемія та прогресування до хронічної ниркової недостатності
Роль UA в прогресуванні хронічної хвороби нирок (ХНН) та у "хронічній хворобі нирок при UA" у пацієнтів з подагрою або безсимптомною гіперурикемією суперечлива.
До недавнього часу різні спостережні дослідження, нерандомізовані чи ретроспективні, мали тенденцію виключати сприятливий вплив гіпоурикемічних засобів на збереження функції нирок. 3
Недавні дослідження, проведені на когортах з обмеженою кількістю пацієнтів, вказують, однак, що гіперурикемія спричиняє гірший контроль гіпертонії та погіршення прогресування ХНН. Два дослідження, в яких брали участь 50 та 54 пацієнти з гіперурикемією з ХХН, продемонстрували захисний ефект алопуринолу та більш швидке погіршення функції нирок у нелікованій групі або при припиненні прийому алопуринолу. 18.19
Два нещодавно опублікованих спостережних дослідження показали підвищений ризик розвитку ХХН на основі показника АС. Перше дослідження повідомляє про спостереження, протягом восьми з половиною років, 13 338 пацієнтів з інтактною функцією нирок; їх ризик розвитку захворювань нирок був підвищений пропорційно ступеню підвищення рівня АС у плазмі крові, і це після коригування для традиційних демографічних та серцево-судинних факторів ризику. 20
Друге вивчило 21 475 здорових добровольців, простежували в середньому протягом семи років і продемонстрували, що високий рівень АС самостійно збільшує ризик розвитку ниркової недостатності. Високий рівень АС (415-530 мкмоль/л) асоціювався із подвоєним ризиком ниркової недостатності та рівнем> 535 мкмоль/л із потроєним ризиком. 15
При хонічному гломерулонефіті, такому як IgA-нефропатія (найпоширеніша форма гломерулонефриту), АС може відігравати незалежну роль у розвитку тубулоінтерстиціальних уражень та сприяти запаленню ниркової паренхіми, яке спостерігається у цих пацієнтів. 21.22
В експериментах на тваринах вивчали дві моделі прогресування ХХН: модель "залишкової нирки" (залишкова нирка, модель РК) та модель циклоспоринової нефропатії. На іншій нирковій моделі щурам зробили односторонню нефректомію та перев’язку двох із трьох контралатеральних ниркових артерій. У групи гіперурикемічних щурів (які отримували оксинову кислоту) був більший АТ, вищий рівень протеїнурії та більш високий рівень креатиніну в сироватці порівняно з контрольною групою. Гістологічно у цих щурів розвинулися ураження аферентних артеріол, тубулоінтерстиціальний фіброз, гіпертрофія клубочків та початковий склероз клубочків. 23 Подібні результати були отримані з моделлю циклоспоринової нефропатії. 24
Висновок
Зростаюча кількість доказів, як у фундаментальних дослідженнях, так і в епідеміології, вказує на те, що сечова кислота може бути патогенним фактором у розвитку гіпертонії або ниркової недостатності. Деякі інтервенційні дослідження з використанням молекул гіпурікемії також свідчать про те, що лікування безсимптомної гіперурикемії було б корисним для пацієнтів з ризиком розвитку гіпертонії або ниркової недостатності. Більшість згаданих клінічних досліджень вивчали лише невеликі групи пацієнтів протягом обмеженого періоду часу. Ефект алопуринолу також міг бути зумовлений не тільки зменшенням АС, але й зменшенням окислювачів, пов'язаних з ксантиноксидазою. Потрібне краще розуміння біологічних функцій UA на ендотелій судин (зокрема, його анти- та прооксидантну дію) для кращого націлювання на можливі терапевтичні цілі.
Отже, на сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати лікування безсимптомної гіперурикемії. Алопуринол важко застосовувати у деяких пацієнтів, часто є алергенним, і іноді може спричинити синдром гіперчутливості, який може призвести до летального результату.
З огляду на накопичені останні дані про зв'язок гіперурикемії з гіпертонічною хворобою та нирковою недостатністю, масштабні рандомізовані дослідження, проте, видаються необхідними для встановлення того, чи має зниження рівня плазмової концентрації в плазмі крові клінічну користь для профілактики або лікування цих станів.
Практичне значення
> Перш ніж рекомендувати лікування безсимптомної гіперурикемії, слід провести великі рандомізовані дослідження, щоб визначити, чи призводить зниження рівня сечової кислоти до клінічної користі у профілактиці або лікуванні високого кров'яного тиску та захворювань нирок
Бібліографія
Анотація
Взаємозв'язок між гіперурикемією, гіпертонічною хворобою та захворюваннями нирок вивчається десятки років. Зважаючи на свою асоціацію з традиційними серцево-судинними факторами ризику, гіперурикемія, як правило, розглядалася більше як спостерігач, ніж як незалежний фактор ризику гіпертонії та ниркової недостатності.
Недавні дослідження на тваринах та людях продемонстрували ймовірну причинно-наслідкову зв'язок між гіперурикемією та початком гіпертонії або ниркової хвороби.
До того, як рекомендувати лікування безсимптомної гіперурикемії, слід провести масштабні рандомізовані дослідження, щоб визначити, чи може зниження сечової кислоти бути корисним для профілактики або лікування гіпертонії та ниркових захворювань.