Гіпервітаміноз D - хімічна школа

Гіпервітаміноз D

Класифікація згідно МКБ-10

E67.3	Гіпервітаміноз вітамін D.
МКБ-10 онлайн (ВООЗ версія 2013)

Гіпервітаміноз D слідує за передозуванням активних речовин вітаміну D, таких як кальцитріол, або важкою передозуванням холекальциферолу.

Фізіологія, фармакокінетика

Вітамін D3 - це жиророзчинний прогормон, який утворюється в шкірі із 7-дегідрохолестерину за допомогою УФ-випромінювання або потрапляє з їжею. Він швидко всмоктується в тонкому кишечнику з їжею і викидається в кров через лімфу повз печінку. У крові, як і інші метаболіти вітаміну D, він транспортується до> 90%, зв’язаний з білком, що зв’язує вітамін D, і має період напіввиведення 19-25 годин. Протягом цього часу він або відкладається в жировій тканині, або гідроксилюється до 25 (ОН) вітаміну D3 в печінці. Як 25 (OH) вітамін D3, він знову зв’язується з білком, що зв’язує вітамін D, у крові і має період напіввиведення в крові від 19 днів [1] до 3–4 місяців. [2] У тканинах-мішенях, особливо в нирках, він переходить у свою активну форму, 1α, 25 (OH) 2Вітамін D3 (кальцитріол) (період напіввиведення від трьох до п’яти днів). Останній етап активації є високорегульованим, саме тому організм має високу толерантність до попередників вітамінів, але не до вже активованої форми.

Утворення вітаміну D3 в шкірі через сонячне світло, що містить УФВ, обмежується максимум 250–500 мкг на добу у молодих людей. Мало вітаміну D вживається з їжею, лише жирна риба (і особливо олія печінки тріски) містить значну кількість. Гіпервітаміноз з вітаміном D зазвичай може виникнути лише через неправильне використання вітамінних добавок. [2]

У немовлят з невеликим генетичним дефектом профілактика вітаміну D може призвести до небезпечного для життя збільшення концентрації кальцію в крові, ідіопатичної дитячої гіперкальціємії (ІІГ). Захворювання аж ніяк не рідкісне, поширеність - 1 на 47000. Генетичний дефект був виявлений дослідницькою групою під керівництвом Гленвіля Джонса, Квінзського університету в Кінгстоні/Онтаріо та Мартіном Конрадом з Мюнстерського університету та опублікований як дослідження в червні 2011 р. [3]. [4]

Токсична дія вітаміну D в основному зумовлена його активованою формою кальцитріолом, коли його регуляція вже не гарантується у разі передозування. Однак при збільшенні концентрації неактивні попередники кальцитріолу (у 100 разів слабкіші) можуть активувати рецептор вітаміну D [5] і, таким чином, передавати його наслідки та пропускати правила, які в іншому випадку суворо обмежують вплив кальцитріолу.

Метаболіти вітаміну D і, зокрема, 1,25 (OH) 2 вітамін D3 розщеплюються 24-гідроксилазами; вони в основному виводяться з жовчю та калом. [1] 24-гідроксилаза кодується геном CYP24A1 [6]. Інактивуючі мутації гена CYP24A1 призводять до порушення розщеплення вітаміну D. У уражених дітей формується клінічна картина "ідіопатичної дитячої гіперкальціємії" із заміщенням високих доз вітаміну D, яка пов'язана з важкою гіперкальціємією з пригніченням паратиреоїдного гормону, затримкою росту, блювотою, дегідратацією, Лихоманка та нефрокальциноз. [7]

доза

Токсичні дози сильно відрізняються між попередником холекальциферолом та активованим гормоном кальцитріолом. Ергокальциферол, який походить із рослинного світу, має дещо слабший ефект, ніж холекальциферол.

Колекальциферол

RDA	5–12,5 мкг [8]
безпечна верхня межа щоденного споживання	50 мкг (вік> 10 років), 25 мкг ([2]
LD50	Усно: собака: 13 мг/кг, [1], але інша інформація залежить від джерела.
TDLo	? Різна інформація залежно від джерела.

Для одного гострого передозування для дорослої людини потрібно понад 50 мг (або 2 000 000 МО). Для хронічного передозування у дорослих зазвичай необхідні 1–2 мг = 40 000 МО (понад 200 разів більше, ніж RDA) щодня протягом багатьох місяців. Були випадки передозування всередину через виробничі дефекти та виробничі аварії.

У середині минулого століття профілактику рахіту часто проводили як так звану шокову терапію надмірними індивідуальними дозами вітаміну D, з ідеєю, що вітамін D буде зберігатися і, отже, ця процедура буде безпечною. Тимчасова гіперкальціємія та пізніше нефрокальциноз виникали знову і знову (наприклад, у 34% дітей від одного до двох років, які отримували 15 мг ергокальциферолу перорально кожні три-п’ять місяців). [2]

Максимальна доза, яку можна приймати щодня без серйозних побічних ефектів, досі незрозуміла. Рівень у крові 25 (OH) вітаміну D3 не піднімається в токсичні діапазони в широкому діапазоні доз до добової дози, що відповідає максимальній здатності синтезу шкіри. Однак у деяких ізраїльських рятувальників з дуже високим ендогенним синтезом вітаміну D були виявлені початкові симптоми гіперкальціурії. [2] Проте, передбачається, що максимальні добові дози в цьому діапазоні не супроводжуються серйозними побічними ефектами.

Кальцитріол

Кальцитріол дається, серед іншого, для лікування та профілактики порушень кісткового метаболізму, спричинених хронічною нирковою недостатністю. Доза може коливатися від 0,12 мкг на день до приблизно 1 мкг під ретельним наглядом лікаря. Токсичний поріг для дорослих становить 250 мкг (Червоний список (Ліки)). Період напіввиведення зовнішнього кальцитріолу в крові короткий - лише три-шість годин.

Кальцитріол збільшує всмоктування іонів кальцію та фосфатів у тонкому кишечнику (стимулює синтез транспортних білків). Підвищений вміст кальцію та фосфатів у сироватці покращує мінералізацію кісток. У разі дефіциту кальцію та фосфату він також діє безпосередньо на остеобласти. Їх проліферація збільшується, як і синтез остеокальцину (ген якого реагує на вітамін D), що стримує мінералізацію. У високих концентраціях кальцитріол може також стимулювати диференціювання остеокластів. Це збільшує концентрацію іонів кальцію та фосфатів у крові. [9]

Симптоми

Передозування вітаміну D призводить до надмірного стимулювання всмоктування кальцію в кишечнику та всмоктування кальцію з кісток, а отже - до гіперкальціємії (кальцій у сироватці> 2,75 ммоль/л) та гіперкальціурії (екскреція кальцію> 10 ммоль/л) /24 години). Це призводить до таких наслідків: [2]

Нирки пошкоджуються відкладеннями кальцію, що призводить до зниження швидкості клубочкової фільтрації. З іншого боку, ниркові канальці більше не можуть також концентрувати сечу, що тимчасово може призвести до поліурії та вторинної полідипсії. І те, і інше призводить до функціональної ниркової недостатності.
Тривала гіперкальціємія може також призвести до відкладення кальцію в м’яких тканинах, таких як судини, серце, легені, м’язи та сухожилля.
Результатом остеопорозу є кістки. [10]

Подальшими симптомами, особливо хронічним передозуванням, є:

Анорексія та втрата ваги, блювота, запор, спазми в животі, високий кров’яний тиск, психози
Біль у м’язах та сухожиллях, головний біль
у дітей: затримка росту, стійке підвищення температури тіла, дратівливість

Важкі передозування можуть призвести до смерті.

діагностика

Концентрація вітаміну D 25 (OH) у сироватці крові є хорошим біомаркером для стану вітаміну D. При гіпервітамінозі він у два-п’ятнадцять разів перевищує норму (див. Холекальциферол). Крім того, гіперкальціємія та зниження рівня паратиреоїдного гормону часто пов’язані з нею [2]. Раннім симптомом може бути посилена екскреція кальцію з сечею.

терапія

Колекальциферол

Як правило, отруєння є хронічним: важливо знизити рівень кальцію в крові шляхом:

Дієта з низьким вмістом кальцію
Форсований діурез (таблетки води та збільшене споживання рідини) з визначенням та заміною електролітів у сечі
Кортикостероїди, кальцитонін, колестирамін. Оскільки метаболіти вітаміну D зберігаються, гіперкальціємія може зберігатися протягом двох місяців після сильної надмірної дози. [1]

Кальцитріол

Зазвичай гострі передозування: Через короткий період напіввиведення, як правило, лише моніторинг, у разі дуже великих передозувань може знадобитися екстрений гемодіаліз.

Історія

Синтетичний вітамін D був вперше доступний в 1928 році і застосовувався у великих разових дозах («шокова терапія») в 1940–1960-х роках для профілактики рахіту у немовлят (у НДР ще довше, до 1990 року). Одноразові дози становили від 3 до 15 мг (120 000–600 000 МО). Аргументом проти безперервного дарування в той час було те, що батькам не довіряли думати про це щодня. Це призвело до помітних симптомів гіпервітамінозу, тому з 1964 р. В Німеччині офіційно рекомендували постійну профілактику рахіту, спочатку з дозами 25–50 мкг на день, а потім із 1970-х рр. Із звичними на сьогоднішній день дозами. Передозування більше не виникало.

Гіпервітаміноз D у тварин, що пасуться

Особливість виникає у жуйних через луговий золотий овес (Trisetum flavescens): Він не містить вітаміну D як попередника гормону вітаміну D (кальцитріолу), який насправді активний в організмі, а саме кальцитріол. Золотий овес - це різновид трави, яка зустрічається переважно в альпійському регіоні, оскільки ця трава є більш конкурентоспроможною, ніж трави вищої якості є. Жуйні тварини, які мають хороший запас трави, відбирають достатньо і тому не їдять золотий овес. Золотий овес вживається лише у більших кількостях, коли його запасів не вистачає, що призводить до кальцинозу: тварини стають нерухомішими, оскільки все більше кальцію зберігається в суглобах. Це також може призвести до затвердіння артерій і кальцифікації легенів.