Гіповітаміноз В12 - що нового Швейцарський медичний журнал
резюме
Тестування на дефіцит вітаміну В12 виправдане лише у пацієнтів із симптомами або у тих, хто має фактор ризику. Основною причиною дефіциту є синдром недисоціації вітаміну В12 з білками-носіями. Голотранскобаламін, здається, є більш надійним маркером, ніж вітамін В12, для тестування на дефіцит, але ще не підтверджений у складних ситуаціях. За відсутності фактора ризику та у випадку ймовірного дефіциту слід шукати аутоімунний гастрит. Пероральне лікування є ефективним, але вимагає більш ретельного контролю реакції на лікування та чудової відповідності лікуванню. Однак його не вивчали для пацієнтів з важкими симптомами, запальними захворюваннями кишечника та резекцією клубової кишки.
Вступ
Ми надали новий огляд з 2008 року, 1 для того, щоб виявити нещодавні зміни в управлінні дефіцитом вітаміну В12 і спробувати відповісти на наступні питання:
У яких пацієнтів шукати дефіцит ?
Які нові діагностичні заходи та наскільки ми можемо інтегрувати їх у свою практику ?
Яку етіологічну оцінку зробити ?
Чи достатньо перорального лікування ?
Клінічний випадок
65-річна пацієнтка, відома діабетом ІІ типу та високим кров'яним тиском, що отримувала лікування метформіном, лізиноприлом та аспірином, проконсультувалась для звичайного спостереження. Два місяці тому вона ефективно лікувалась від гастриту Helicobacter pylori (Hp). Вона скаржиться на невелику втому, яка присутня вже кілька місяців.
Епідеміологія
Поширеність дефіциту вітаміну В12 висока серед загальної популяції (від 5 до 60% залежно від використовуваного визначення). 2 Він сильніший серед геріатричного населення (12-14%) та інституціоналізований (30-40%). 2
Фізіологія
Вітамін В12 або кобаламін не виробляється по своїй суті і міститься у продуктах тваринного походження (м’ясо, яйця та молочні продукти).
Після прийому всередину абсорбція залежить від двох різних систем:
проста дифузія стосується від 1 до 5% споживання їжі і відбувається переважно в слизовій оболонці порожнини рота та прямої кишки. Цього шляху недостатньо для звичайного вживання їжі, але він ненасичений.
Внутрішня факторзалежна система: у шлунку, завдяки кислому середовищу та пепсину, кобаламін виділяється з харчових білків, до яких він приєднаний, а потім зв’язується з гаптокоррином. Потім ферменти підшлункової залози розв’язують кобаламін з гаптокорріном, потім вітамін В12 зв’язується із внутрішнім фактором (FI), що виділяється в шлунку, що дозволяє всмоктувати комплекс FI-B12 в клубовій кишці шляхом зв’язування з рецепторами (кубулін). Ця система насичена.
Потрапляючи в кров, кобаламін зв'язується з трьома різними сироватковими транспортерами - гаптокоринами (транскобаламін I та III) та транскобаламіном II. Останній відіграє більш важливу роль у надходженні вітаміну до внутрішньоклітинних метаболічних шляхів.
Етіології дефіциту
Дефіцит може бути спричинений на всіх стадіях всмоктування вітаміну В12, описаних вище (Таблиця 1).
Причини дефіциту вітаміну В12
Основною причиною дефіциту є синдром невід'єднання вітаміну В12 від білків-носіїв, де мальабсорбція часткова із збереженням пасивного всмоктування простою дифузією. Початок дефіциту часто відбувається повільно. 2
Нові етіології: інтегрувати в нашу клінічну практику ?
У рамках синдрому недисоціації вітаміну В12 додаткової уваги заслуговують три етіології.
Аутоімунний та/або Helicobacter pylori (Hp) атрофічний гастрит
Синдром недисоціації вітаміну В12 обумовлений головним чином атрофічним, аутоімунним гастритом (поширеним у людей похилого віку) або пов’язаним із наявністю Нр. 2 Аутоімунний атрофічний гастрит призводить до анемії Бірмера, коли відбувається руйнування не тільки тім’яних клітин, а й внутрішнього фактора аутоантитілами.
У пацієнтів із атрофічним Hp-гастритом середні значення вітаміну B12 нижчі, ніж у пацієнтів з Hp-негативним гастритом. 4 Крім того, знищення Нр у пацієнтів з анемією та дефіцитом вітаміну В12 призводить до корекції значень останнього. 5 Це свідчить про важливу залежність між Нр-інфекцією та дефіцитом вітаміну В12. Тому слід розглянути тестування на Hp у випадках гіповітамінозу B12.
Інгібітори протонної помпи (ІПП)
Короткочасна терапія ІПП зменшує всмоктування вітаміну В12 з їжею: 6 Знижена кислотність у шлунку перешкоджає відділенню вітаміну В12 від харчових білків. Однак дослідження залишаються суперечливими щодо тривалого лікування ІПП. 7.8
Існує велика ймовірність того, що існує зв’язок між лікуванням ІПП та дефіцитом вітаміну В12, особливо у пацієнтів літнього віку, які вже мають низькі запаси. Тому видається розумним перевірити дефіцит вітаміну В12 у пацієнтів з хронічним ІПП, особливо якщо вони похилого віку.
Метформін
Рандомізовані контрольовані дослідження показали зниження рівня вітаміну В12 в контексті короткочасного та тривалого лікування. 10 Чим довша тривалість лікування метформіном і чим вище призначені дози, тим більший дефіцит вітаміну В12. Вважається, що мальабсорбція виникає внаслідок зміни кальцій-залежних реакцій на клітинній мембрані, таким чином зменшуючи поглинання комплексу B12-FI в клубовій кишці. Додавання кальцію в кількості 1,2 г/добу матиме сприятливий вплив через місяць на рівень голотранскобаламіну. 12
Однак наразі немає єдиної думки щодо необхідності спільного введення кальцію або вітаміну В12 при призначенні метформіну для запобігання дефіциту. Однак рекомендується контролювати рівень вітаміну В12, хоча частота дозування та запропоновані коригувальні заходи чітко не встановлені.
Клінічні прояви
Високо мінливі клінічні прояви дефіциту вітаміну В12 наведені в таблиці 2 в порядку частоти.
У яких пацієнтів шукати дефіцит ?
Немає показань для скринінгу безсимптомного пацієнта через недостатню специфічність скринінгових тестів. Пошук дефіциту виправданий лише у симптоматичних пацієнтів або пацієнтів з фактором ризику (таблиці 1 та 2). 13
Симптоми та ознаки, що свідчать про можливий дефіцит вітаміну В12
З огляду на численні фактори ризику розвитку гіповітамінозу В12, ви вирішили шукати дефіцит вітаміну В12.
Дозування вітаміну В12: який метод використовувати ?
Аналіз на ціанокобаламін погано відтворюється і відображає вітамін В12, зв’язаний з трьома рецепторами в крові, тоді як лише частина метаболічно активна. Незважаючи на помірну чутливість (табл. 3), він зазвичай використовується через низьку вартість та високу доступність. До помилково позитивних належать вагітність, помилкові негативи, мієлопроліферативні новоутворення та гепатоми.
Чутливість та специфічність ціанокобаламіну та голотранскобаламіну (HoloTC) відповідно до межі
Порогові значення різняться залежно від лабораторій, але загалом значення, зазначені в таблиці 4, можуть зберігатися.
Гомоцистеїн, підвищений у випадках дефіциту, є більш чутливим, але менш специфічним, ніж дозування вітаміну В12. Оскільки його метаболізм за допомогою В12 також залежить від фолієвої кислоти, він посилюється у разі дефіциту фолієвої кислоти, але також у разі дефіциту піридоксину (а можливо, і тіаміну) та ниркової недостатності. На його рівень впливають також інші фактори здорового способу життя (тютюн, алкоголь, кава). 13 Тому його використання особливо обмежене і не може замінити ціанокобаламін. Не рекомендується застосовувати в медицині первинної медичної допомоги.
Загальновизнаний ціанокобаламін
HoloTC є кращим маркером, ніж вітамін В12, для дефіциту у пацієнтів без ниркової недостатності, з кращою чутливістю та подібною специфічністю (залежно від обраного граничного значення). 14 Чутливість та специфічність не змінюються при одночасному дозуванні вітаміну В12 та голотранскобаламіну. 15
Існує ще багато ситуацій, коли ця доза не була підтверджена: захворювання печінки, генетичні варіанти, гематологічна проблема, супутня недостатність фолієвої кислоти, вживання алкоголю тощо 16.
Це дозування, доступне в деяких лабораторіях, є гарною альтернативою вітаміну В12 у певних "простих" клінічних ситуаціях, але ще не затверджене у пацієнтів з іншими супутніми захворюваннями.
Дозування вітаміну В12 за стандартною методикою становить 228 пмоль/л. Решта обробки показує макроцитоз з MCV при 101 фЛ без анемії. Фолати є нормою.
Яка етіологічна оцінка і для кого ?
Поточний консенсус такий:
Якщо чітко виявлений фактор ризику, додаткова етіологічна оцінка не потрібна негайно. Спочатку пропонуються уникнення фактора ризику (якщо це можливо) та заміщення (Рисунок 1). 14
За відсутності фактора ризику та у випадку ймовірного дефіциту слід шукати аутоімунний гастрит. 13
Тест Шиллінга більше не доступний у більшості медичних центрів. Комбінований аналіз власних антифакторних антитіл та антитіл проти клітинної стінки дозволяє порівняно надійний діагноз, особливо у пацієнтів з макроцитарною анемією та дефіцитом вітаміну В12 (чутливість 72%, негативне прогнозне значення 92%). 17 У разі високих підозр на аутоімунний гастрит рекомендується езогастродуоденоскопія через ризик новоутворення. 18
Ви вирішили не давати їй етіологічну оцінку з самого початку через фактори ризику, що можуть пояснити її дефіцит вітаміну В12, а лікувати її.
Лікування: чи готові ми до пероральної форми ?
Недавні дослідження продемонстрували ефективність перорального (або назального) введення кристалічного вітаміну В12 (дози від 125 до 2000 мкг/день) після трьох місяців лікування. 19,20 Дійсно, від 1 до 5% вітаміну В12, що поглинається пасивною дифузією, високої дози перорального В12, таким чином, було б достатньо, щоб замінити дефіцит. Однак ефективність у довгостроковій перспективі або у пацієнтів з важкими симптомами, запальними захворюваннями кишечника та резекцією клубової кишки не вивчалась.
Окрім цих ситуацій, пероральний шлях представляється хорошою альтернативою, але вимагає більш ретельного контролю реакції на лікування та чудової відповідності лікуванню. В даний час пероральна форма вітаміну В12 із замісною дозою (тобто 1000 мкг/таблетка) недоступна у Швейцарії, але її можна придбати у Франції або замовити в аптеках.
Оскільки пацієнт віддає перевагу щоденному споживанню вітаміну В12 перед ін’єкціями, ви призначаєте 1000 мкг вітаміну В12, який слід приймати щодня, і проводите аналіз крові через три місяці.
За відсутності єдиних міжнародних рекомендацій, на рисунку 1 і в таблиці 5 наведено алгоритм прийняття рішень, заснований на висновку експертів, для дослідження, оцінки та лікування дефіциту вітаміну В12.
Рекомендоване лікування дефіциту вітаміну В12
Висновок
Незважаючи на кращі знання патофізіології вітаміну В12, немає чітких вказівок щодо боротьби з гіповітамінозом В12. Розуміння факторів ризику дефіциту дозволяє більш цілеспрямовано використовувати діагностичні тести. Методи аналізу швидко розвиваються, і незабаром голотранскобаламін може бути затверджений як золотий стандарт. Ефективність перорального лікування потребує подальшої перевірки протягом тривалого періоду та у більш складних ситуаціях.
Практичні наслідки
> Через неоптимальну надійність біологічних маркерів тестування на дефіцит вітаміну В12 виправдане лише у пацієнтів із симптомами або у тих, хто має фактор ризику
> Регулярний прийом метформіну, інгібіторів протонної помпи або наявність хелікобактер пілорі представляють етіологію, виявлену відносно недавно, і виправдовують пошук дефіциту вітаміну В12
> Встановлено, що голотранскобаламін є більш надійним маркером, ніж ціанокобаламін, у простих ситуаціях
> Пероральна замісна терапія може бути запропонована пацієнтам з дефіцитом вітаміну В12, але які не страждають важкими симптомами, запальними захворюваннями кишечника та резекцією клубової кишки
Бібліографія
Анотація
Скринінг на вітамін В12 рекомендується застосовувати лише пацієнтам із симптомами або пацієнтам з факторами ризику. Основною причиною дефіциту вітаміну В12 є синдром мальабсорбції харчового кобаламіну. Голотранскобаламін є більш надійним маркером, ніж ціанокобаламін, для підтвердження дефіциту вітаміну В12, але він ще не підтверджений у складних ситуаціях. Аутоімунний гастрит повинен бути виключений за відсутності факторів ризику, але за наявності ймовірного дефіциту. Пероральне замісне лікування є ефективним, але вимагає чудової терапевтичної відповідності та ретельного спостереження для моніторингу реакції на лікування. Він ще не вивчений серед пацієнтів, які страждають від важких симптомів, запальних захворювань кишечника та резекції клубової кишки.