Гормональна терапія при ефективності раку молочної залози та несприятливих наслідках - Swiss Medical Review
резюме
Гормональна терапія залишається ключовим елементом терапевтичного підходу до гормонозалежного раку молочної залози. У ад'ювантній ситуації п'ять років гормональної терапії можуть значно знизити рівень рецидивів та смертності. Тамоксифен є препаратом вибору у жінок в менопаузі, тоді як інгібітори ароматази все частіше застосовуються у жінок в постменопаузі. Гормональна терапія може супроводжуватися низкою побічних ефектів, які іноді можуть суттєво вплинути на якість життя пацієнтів і призвести до дострокового припинення лікування. Тому визнання та адекватне управління побічними ефектами є важливими для підтримки належної терапевтичної прихильності.
Вступ
Маючи понад 5200 нових випадків захворювання та понад 1300 смертей на рік (25%), карцинома молочної залози є найпоширенішим раком та досі провідною причиною смерті від раку у жінок у Швейцарії (www.nicer.org). Переважна більшість раків молочної залози, 70-75%, експресують гормональні рецептори естрогену (ER) та/або прогестерону (PR). Ще приблизно 15% підгрупи раку молочної залози має надмірну експресію трансмембранного рецептора фактора епідермального росту людини-2 (HER2), приблизно половина з яких також експресує гормональні рецептори. Нарешті, існує третій підтип раку молочної залози, який називається потрійним негативним, що визначається відсутністю експресії гормональних рецепторів та відсутністю надмірної експресії HER2. У цій статті ми будемо обговорювати лише гормоночутливий рак молочної залози, більшість груп, що експресує рецептори естрогену та/або прогестерону.
Естроген - головний гормон, причетний до розвитку та рецидивів гормоночутливого раку молочної залози; Вже в 1896 році Бітсон описав регресію раку молочної залози після оофоректомії. 2 Зниження рівня естрогену відтоді стало елементом терапевтичного підходу. До появи тамоксифена в 1970-х роках доступна гормональна терапія включала придушення функції яєчників (хірургічним шляхом або променевою терапією) у жінок в менопаузі, прогестини, андрогени та високі дози естрогену у жінок в постменопаузі.
Антигормональне лікування застосовується для профілактики як допоміжна терапія для запобігання рецидивам або в метастатичній ситуації для паліативних цілей. У допоміжній терапії до цього часу рекомендації стосувались п'яти років ад'ювантної гормональної терапії при гормоночутливому раку молочної залози. Лікування зменшує ризик іпсилатерального рецидиву молочної залози, розвитку контралатерального раку молочної залози та ризик віддалених метастазів. Ці рекомендації починають переростати у продовження. Дійсно, дослідження MA-17, що оцінює п'ять років інгібітора ароматази після п'яти років тамоксифена, і дослідження ATLAS, яке оцінює десять років тамоксифену замість п'яти років, показують значне зниження ризику пізнього рецидиву та смертності, принаймні в деяких підгрупах. 3,4 Проводяться інші дослідження щодо продовження гормональної терапії на п’ять років, які протягом наступних років дозволять краще визначити бенефіціарів пацієнта.
Отже, гормональна терапія є терапевтичним способом, який відіграє важливу роль у прогнозуванні стану пацієнтів. Кращий контроль за його побічними ефектами може покращити якість життя, відповідність і, отже, ефективність. Метою цього огляду є обговорення найбільш часто використовуваних молекул та їх основних побічних ефектів, з якими лікарі первинної ланки можуть зіткнутися у своїй щоденній практиці.
Тамоксифен
Тамоксифен - це селективний модулятор рецепторів естрогену (SERM), який пригнічує ріст пухлинних клітин завдяки конкурентному антагонізму естрогену (рис. 1). Він був розроблений для лікування раку молочної залози в 1970-х рр. Він був першим доступним антиестрогеном і майже 30 років золотим стандартом до появи інгібіторів ароматази для пацієнтів у постменопаузі. Великий мета-аналіз ефекту п'ятирічної терапії ад'ювантним тамоксифеном показав зниження 15-річної частоти рецидивів на 39% (46,2% проти 33%) та смертності від раку молочної залози. 30% (33,1% проти 23,9%). 5
Тамоксифен метаболізується в ендоксифен, який вважається головним його активним метаболітом, серед іншого цитохромом p450 типу CYP2D6. Таким чином, інгібітори CYP2D6, такі як певні селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), можуть потенційно знизити ефективність тамоксифену. Якщо СІЗЗС використовуються у пацієнта на тамоксифені, слід віддавати перевагу венлафаксину, який, як видається, має мінімальний інгібуючий ефект. 6.7
Інгібітори ароматази
Інгібітори ароматази третього покоління (АІ) застосовуються для лікування раку молочної залози з 1990-х рр. 8 Існує два типи ШІ при лікуванні раку молочної залози: незворотний інгібітор стероїдів (екземестан) та оборотний нестероїдний інгібітор (летрозол та анастрозол). (Таблиця 1). Ці три молекули вважаються еквівалентними за ефективністю та профілем токсичності. ШІ пригнічують перетворення андрогенів надниркових залоз в естрогени в периферичних тканинах і клітинах пухлини (рис. 1), що у жінок у постменопаузі призводить до різкого зниження рівня циркулюючого естрогену. ШІ не призначаються як монотерапія у жінок в період менопаузи, коли вони не пригнічують сильну продукцію яєчників. У пацієнтів у постменопаузі ІІ стали стандартними після кількох великих рандомізованих досліджень, які продемонстрували користь з точки зору виживання без рецидивів або навіть загальної виживаності порівняно з окремим тамоксифеном. 9-11 Найефективніші варіанти включають п'ять років ІА або послідовний режим, два-три роки тамоксифену, після чого ІА (або навпаки), до загальної тривалості п'яти років. 9
Речовини та дози в допоміжній гормональній терапії раку молочної залози
Побічні ефекти
Перевага виживання ад'ювантної антигормональної терапії при чутливому до гормонів раку молочної залози незаперечна, але його побічні ефекти, подібні до симптомів менопаузи, іноді можуть виснажувати та впливати на якість життя деяких пацієнтів. Щоб підтримувати належну прихильність до лікування, важливо, щоб пацієнти були добре інформовані та регулярно контролювались, щоб виявити ці побічні ефекти та спробувати їх зменшити.
Основні побічні ефекти наведені в таблиці 2. Деякі з них будуть розглянуті більш докладно.
Короткий зміст можливих побічних ефектів препаратів, що застосовуються в ад'ювантній гормональній терапії раку молочної залози
Припливи
Основним побічним ефектом є припливи/нічне потовиділення, які спостерігаються у понад третини пацієнтів 10 і частково корелюють з недостатньою дією естрогену. Існує кілька підходів до спроби покращити цей побічний ефект. Естрогенні або естроміметичні речовини, звичайно, протипоказані. Екстракт рослинного препарату циміцифуга (чорний когош) приймають один-два рази на день, залежно від тяжкості симптомів та дози. Хоча його користь не доведена в літературі, досвід показує позитивний ефект у деяких пацієнтів, як правило, без помітних побічних ефектів. 12 Цей ефект не є негайним, і його прийом рекомендується мінімум шість тижнів. Клімактоплант 3 рази на день (гомеопатія) або акупунктура 13 - можливі альтернативи. Венлафаксин (37,5-150 мг/добу) зменшує симптоми приблизно у 25-50% пацієнтів, а габапентин (900 мг/добу) у 40-50% з них. Однак останні часто використовуються більше як другий рядок. Подвійна терапія габапентином та венлафаксином є не кращою, ніж габапентин окремо. Клонідин також продемонстрував свою ефективність, але його використання залишається складним. 14
Сухість піхви, статеві розлади
Сухість піхви та низьке лібідо - найчастіші скарги пацієнтів на гормональну терапію. У пацієнтів з ІА слід уникати місцевого естрогену: при застосуванні естрогену, навіть вагінально місцево, може спостерігатися значне підвищення рівня естрадіолу в сироватці крові. 15 Похідні гіалуронової кислоти в яйцеклітинах були порівняні в рандомізованому дослідженні з місцевим естрогеном. Обидва способи лікування продемонстрували помітне покращення сухості піхви, хоча ефект гіалуронової кислоти був статистично меншим, ніж ефект естрогену. 16 Інші актуальні методи лікування включають мастильний гель під час статевого акту та креми, нанесені на піхву. Якщо ці методи лікування не дають результатів, можна обговорити перехід на тамоксифен.
З тамоксифеном сухість піхви часто менш помітна через його частково естроген-агоністичну активність. З іншого боку, місцеві естрогени, такі як проместрієн або естріол, можуть застосовуватися під час лікування тамоксифеном, якщо інших негормональних методів лікування недостатньо.
Артроміалгія
Артроміалгія є загальним явищем з ІА, і, як повідомляється, поширеність становить 20-50%. 17 Вони є найчастішою причиною переривання лікування 18 і стосуються приблизно 5-15% пацієнтів з ІА. 8,17 Точний механізм артралгії, пов'язаної з ІА, не ясний, але, ймовірно, пов'язаний з депривацією естрогену. 19 Симптоми зазвичай починаються протягом перших кількох місяців лікування, але іноді можуть виникати пізно. Біль у суглобах найчастіше двостороння і симетрична, переважно вранці (скутість), без артриту (випадкові набряки суглобів) і припиняється через кілька тижнів до кількох місяців після припинення лікування. 20 Вправа може покращити симптоми. Резервного знеболюючого (парацетамолу, НПЗЗ) зазвичай достатньо для легкого та помірного болю, але не завжди. Якщо сильний біль перешкоджає повсякденному життю, припинення лікування ротацією ще одного ВА після покращення симптомів є варіантом. Іноді необхідний перехід на тамоксифен.
Тромбоемболічний ризик
Тамоксифен має частково агоністичний ефект естрогену, особливо в ендометрії, кістках та печінці. Можливо, завдяки цьому агоністичному ефекту тамоксифен асоціюється з підвищеним ризиком тромбоемболії. 21 Основний механізм до кінця не вивчений, але, схоже, тамоксифен знижує рівень антитромбіну III та білка С у крові та збільшує фактори VIII, IX та вільний білок S. 22.23
Відносний ризик (RR) тромбоемболічних подій коливається від 1,3 до 7, згідно з літературою, із абсолютним ризиком від 2 до 4%. 24,25 Цей ризик виявляється вищим протягом перших двох років лікування та у жінок з іншими факторами ризику (операція, іммобілізація, нещодавні переломи). 25 Антитромботичну профілактику у певних ситуаціях (переліт на великі відстані, хірургічне втручання тощо) слід обговорювати в кожному конкретному випадку.
Рак матки
Тамоксифен може спричинити збільшення ендометрію завдяки агоністичному ефекту, а також пов'язаний із підвищеним ризиком раку матки. Цей ризик змінюється із тривалістю прийому тамоксифену 3 і суттєво корелює з віком та менопаузальним статусом, з низьким абсолютним ризиком до 55 років та збільшенням захворюваності у літніх жінок (3,8% проти 1,1% у контрольній групі у 15 років ). 5 Однак, схоже, це не впливає на виживання, можливо, через ранні діагнози та сприятливу біологію. Пацієнтам, які перебувають на тамоксифені, доцільно регулярно проводити щорічний гінекологічний огляд. За відсутності симптомів систематичний скринінг за допомогою трансвагінального ультразвуку на рак ендометрія більше не рекомендується через низьку специфічність та низьку прогностичну цінність. 26
Остеопенія/остеопороз
Естроген є негативним регулятором остеолізу. 17 Виснаження естрогену (хіміо-індукована менопауза, аналог LHRH (лютеїнізуючий гормон-вивільняючий гормон) у пременопаузі або ІІ у постменопаузі) може, таким чином, змінити щільність кісткової тканини, сприяти остеопорозу та збільшити ризик переломів. Ця індукована втрата щільності кісткової тканини не продовжується після припинення лікування. 17
Кожного пацієнта, який перебуває на терапії ШІ, слід заохочувати до фізичних вправ. З самого початку рекомендується додавати кальцій (1 г/день) та вітамін D (800 МО/день). Денситометрію кісток проводять на початку лікування, а потім кожні два роки під час лікування. Пацієнти з вираженою остеопенією або вже мають остеопороз часто потребують лікування бісфосфонатом або деносумабом. Нагадуємо, перед початком цих процедур необхідно провести стоматологічне обстеження з огляду на ризик остеонекрозу щелепи.
Тамоксифен має захисну дію у жінок в постменопаузі завдяки дії агоністів естрогену на кістку. З іншого боку, перед менопаузою тамоксифен може сприяти марнотратству через недостатній ефект агоніста.
Висновок
Прогноз раку молочної залози різко покращився за останні 20 років. Однак рівень рецидивів все ще є незначним. Гормональна терапія відіграє важливу роль у запобіганні рецидивам гормоночутливих видів раку. Знання та управління несприятливими наслідками цього виду тривалого лікування є, отже, важливими для покращення дотримання норм, а отже, для оптимізації ефективності та якості життя.
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
> 70-75% раків молочної залози експресують гормональні рецептори естрогену та/або прогестерону
> Гормональна терапія є найефективнішим системним лікуванням цих видів раку
> Сучасні рекомендації передбачають принаймні п'ять років ад'ювантної гормональної терапії неметастатичного гормонозалежного раку молочної залози
> Тамоксифен, ефективний у жінок до і після менопаузи, має деякі протилежні побічні ефекти та інші подібні до естрогену
> Інгібітори ароматази, що застосовуються у жінок у постменопаузі, мають побічні ефекти виснаження естрогену
Бібліографія
Анотація
Ендокринна терапія залишається головною опорою в лікуванні ендокринно-чутливого раку молочної залози. У ад’ювантних умовах 5-річна ендокринна терапія значно зменшує частоту рецидивів та смертність. Тамоксифен є вибірковою молекулою для жінок в менопаузі, тоді як для жінок у постменопаузі інгібітори ароматази в даний час є частиною стандартного лікування. Ендокринна терапія може спричинити побічні ефекти, які можуть вплинути на якість життя пацієнта та призвести до передчасного переривання лікування. Виявлення та адекватне вирішення цих побічних ефектів є фундаментальним для підтримання належної відповідності лікуванню і, отже, поліпшення конкретного результату раку молочної залози.