Гоше та Університет рідкісних хвороб
Паула Григореску-Сідо
Клінічне визначення
Хвороба Гоше (BG) - це моногенна хвороба, спричинена дефіцитом ферменту, β-глюкоцереброзидази (β-кислотної глюкозидази).
Це найпоширеніший з лізосомних захворювань, захворювань через дефіцит деяких ферментів, кислотних гідролаз, що знаходяться в лізосомах (мікроорганізмах клітини). Клінічна картина захворювання дозволяє диференціювати три типи захворювання: тип 1 (сплено-гепатомегалія, гематологічне та кісткове страждання), 2 та 3 (у 92%, 1% та 7% пацієнтів відповідно), останні два пов'язані неврологічні страждання.
Клінічна картина захворювання 1-го типу була описана в 1882 р. Гоше, 2-го і 3-го типу в 1921 р. Краусом та Рускою та в 1959 р. Гілбойгом відповідно.
Відкриття глюкоцереброзидази в 1965 році відбулося завдяки Брейді та Патріку, а її ген у 1985 році - Бютлеру та Джинну.
Замісна терапія ферментами була започаткована Барторі та Брейді у 1991 році, а дослідження в галузі генної терапії - з 1995 року.
Частота захворювання
БГ має паненетичний характер, існуюча статистика зазначає поширеність 1/50 000 - 1/200 000 жителів. Виняток становлять євреї-ашкеназі, у яких БГ із зафіксованою захворюваністю 1/500 - 1/1000 новонароджених вважається найпоширенішим генетичним захворюванням.
Генетичні аспекти
Ген, що кодує синтез β-кислотної глюкозидази, розташований на довгому плечі хромосоми 1 (1q.21.), Де є активний ген і псевдоген. На рівні гена, що складається з 11 екзонів, на сьогодні описано більше 200 мутацій: точкові мутації, вставки, делеції або складні та рекомбінантні алелі. Найпоширенішими зареєстрованими мутаціями є: дві точкові мутації (N370S; L444P) і одна з'єднана мутація (84 ГГ).
Хвороба виражається у гемізиготному або складеному гетерозиготному стані, що означає, що у пацієнта на 2 хромосомах пари 1 однакова мутація в першому випадку (наприклад: N370S/N370S) або дві різні мутації в першій. другий корпус (наприклад, N370S/L444P).
Роль β-кислотної глюкозидази полягає в розщепленні глюкозилцераміду (глюкоцереброзиду) до глюкози та кераміду, дефіцит ферменту призводить до накопичення нерозкладеного метаболічного субстрату в лізосомах клітин макрофагів. Ці великі ексцентричні ядерні клітини через надмірне навантаження глюкозилцерамідом цитоплазматичних лізосом отримали назву клітин Гоше.
Оскільки клітини макрофагів поширюються по всьому тілу (селезінка, печінка, кістковий мозок, скелет), дефіцит β-глюкозидази матиме багато наслідків, надаючи хворобі Гоше мультисистемний характер: селезінка та гепатомегалія, хвороби кісток, гематологічний та легеневий дистрес.
Клінічні ознаки
Тип 1 (або ненейронопатія) БГ може починатися з дитинства до дорослого віку і характеризується: сплено-гепатомегалією, гематологічним, кістковим та легеневим дистрессом та загальними ознаками та симптомами.
Спленомегалія може бути вражаючою, оскільки обсяг цього органу може перевищувати до 35 разів, ніж нормальний обсяг. Печінка також збільшується в розмірах (гепатомегалія) і може перевищувати до 7 разів свого нормального обсягу. Сплено-гепатомегалія викликає збільшення обсягу живота, здавлювання органів черевної порожнини та грудної клітки (підняттям діафрагми) та біль у верхньому відділі живота. Біль може бути хронічною/періодичною або гострою, в останньому випадку через інфаркт селезінки або печінки. Може бути пов’язано з: ранньою ситістю, гірким смаком. Пошкодження печінки з часом може прогресувати у 10% пацієнтів до метаболічного цирозу.
Гематологічне захворювання складається з тромбоцитопенії, анемії та лейкопенії.
Тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів, клітини крові, що відіграють важливу роль у гемостазі), найпоширеніша гематологічна зміна (у 75% пацієнтів) викликає крововиливи на шкірі та слизовій. У пацієнтів може бути наступне: петехії та синці (точкові та більші крововиливи на шкірі відповідно); носові кровотечі (носові крововиливи); десневі кровотечі (крововиливи в ясна) спонтанно або під час чищення щіткою та посттравматичні крововиливи або під час операцій тривають і не припиняються до введення тромбоцитів. Жінки мають мінус метрорагію (рясні та тривалі менструальні та/або міжменструальні кровотечі)
Анемія, як правило, середньої тяжкості, спостерігається приблизно у 50% пацієнтів і викликає блідість, стомлюваність від фізичних навантажень, тахікардію (почастішання серцебиття) та поліпное (збільшення частоти дихання).
Лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів), наявна у ≈ 1/3 пацієнтів, є дискретною; може збільшити ризик повторних інфекцій.
Кісткова хвороба, якою страждають до 80% пацієнтів з БГ, може мати різну ступінь тяжкості, від легкої до надзвичайно важкої. Бажане розташування знаходиться в стегновій, хребцевій, плечовій та великогомілкової кістках, але може бути вражений будь-який із скелетних компонентів. Найпоширенішим симптомом є хронічний або періодичний біль. Однак біль може бути гострим, надзвичайно інтенсивним, що знерухомлює пацієнта на ліжку на кілька днів (так званий «кістковий криз»); зустрічається переважно у дітей та підлітків, іноді після вірусної інфекції.
При важких формах з’являються деструктивні ураження кісток: переломи, деформації кісток, асептичний некроз головки стегнової кістки (що вимагає ендопротезування кульшового суглоба - протезування!), Компресія хребця, що призводить до інвалідності з іммобілізацією в інвалідному візку або в ліжку.
У деяких пацієнтів може виникати хронічний біль у легенях, що призводить до кашлю, задишки (задишки) та прогресування до хронічної дихальної недостатності.
Якщо клінічний початок спостерігається в дитячому віці, спостерігається значне зниження темпів росту при значному дефіциті зросту.
Більшість пацієнтів з БГ мають недостатню вагу (нижчу за нормальну вагу), адинамічні, астенічні.
З часом у деяких пацієнтів можуть спостерігатися: різні типи лейкемії, злоякісні пухлини, гемолітична анемія та/або аутоімунна тромбоцитопенія.
Замісна терапія ферментами різко покращує перебіг захворювання.
Еволюція, а також тривалість життя варіюються залежно від тяжкості клінічної картини та доступу до лікування.
Хвороба Гоше типу 2 (гостра нейронопатична) зазвичай починається до 6-місячного віку. Клінічна картина складається із сплено-гепатомегалії; неврологічний дистрес: зупинка/регрес у нервово-моторному розвитку; дисфагія (утруднення ковтання, слабке смоктання); збіжна косоокість; опистотонус; хронічна інтерстиціальна пневмонія з повторними респіраторними інфекціями; зростання банкрутства.
Тривалість життя становить від 2 до 4 років, але більшість пацієнтів помирає приблизно у віці 9 місяців. Замісна терапія ферментами не є ефективною.
Хвороба Гоше типу 3 (підгостра, хронічна нейронопатична), також називається Норрботтніаном за шведською провінцією, звідки походить більшість цих пацієнтів), може початися в дитинстві чи підлітковому віці.
Клінічна картина - це хвороба 1 типу, яка пов’язана з неврологічним дистрессом. Це може статися з першого по п’яте десятиліття життя і складається з: невпорядкованих рухів очних яблук (зазвичай горизонтальними ривками), судом і втрати слуху (втрата слуху).
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Лабораторні обстеження, необхідні для встановлення діагнозу, є: неспецифічними та специфічними.
До неспецифічних обстежень належать: периферичне гематологічне обстеження; тести функції печінки; рентгенограми кісток; екографія живота; +/- КТ, МРТ - для оцінки сплено-гепатомегалії; МРТ, остеоденситометрія - для оцінки захворювань кісток та визначення так званих "сурогатних маркерів", ферментів з високим значенням в БГ, дуже важливим з цієї точки зору є хітотріозидаза.
Конкретні обстеження включають: аналіз β-глюкозидази на лейкоцитарну кислоту, який у пацієнтів з БГ має значення ≤ 30% від значення здорових суб’єктів, та аналіз ДНК для виявлення мутацій. Два обстеження дозволяють встановити ферментативний та молекулярний діагноз, відповідно, специфічний для БГ.
Кореляція між генотипом (виявлені мутації) та фенотипом (клінічна картина) у БГ присутня, але недосконала. Наявність кореляції видно, по суті, з того факту, що: наявність мутації N370 у генотипі (гомозиготний або складений гетерозиготний) визначає виникнення виключно захворювання типу 1, а наявність гомозиготного генотипу L444P визначає тип 3 захворювання. Недосконалий характер кореляції генотип-фенотип ілюструється змінною тяжкістю захворювання у пацієнтів з однаковим генотипом, навіть в одній родині.
Генетичні поради
Батьки клінічно здорові, але "носії" захворювання, кожен з яких має мутацію в одній хромосомі пари 1. Хвороба передається аутосомно-рецесивно, що означає, що ризик народження дитини з БГ в такій сім'ї є ¼.
Пренатальна діагностика
Профілактика захворювання можлива за допомогою молекулярної пренатальної діагностики. Це вказано в сім'ях, що перебувають у групі ризику (як правило, в сім'ях, де є хвора дитина) і в яких відомий генотип (мутації). Пренатальна діагностика - можлива з 10-го по 12-й тиждень гестації, визначає, гомозиготний чи сполучений гетерозиготний ембріон, гетерозиготний за однією з мутацій чи відсутність мутації. У першому випадку дитина подаватиме БГ, а в інших двох ситуаціях буде клінічно вільною, з згадуванням про те, що гетерозиготи зможуть передати хворобу.
Пренатальний діагноз також може бути встановлений шляхом введення кислої β-глюкозидази в амніоцити, отриману амніоцентезом на 16-му тижні вагітності.
Виявлення гетерозигот у братів і сестер у пацієнта з БГ також є профілактичним заходом, що дозволяє проводити пренатальну діагностику.
Еволюція та прогноз
Природна еволюція захворювання 1 типу (без лікування) БГ варіюється: легка або надзвичайно важка, з інвалідністю, важкою кровотечею та, можливо, метаболічним цирозом печінки. Еволюція під час лікування сприятлива, пацієнт може вести нормальний спосіб життя. Еволюція сприятлива при лікуванні та для типу 3, особливо з точки зору системних страждань. Тип 2 не реагує на TSE.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Неспецифічне лікування захворювання, до якого вдавались до введення замісної ферментної терапії, лише частково та тимчасово полегшує деякі симптоми/ознаки захворювання. Ця категорія включає: переливання тромбоцитів або еритроцитів, знеболюючі ліки та ортопедичне лікування болю в кістках та спленектомії (сьогодні протипоказано, оскільки паралельно з гематологічним поліпшенням посилює захворювання кісток та печінки).
Специфічне лікування складається із замісної ферментної терапії та субстратної терапії. Трансплантація спинного мозку (терапевтичний захід із високим ризиком із сумнівними результатами), яка спочатку застосовувалась, більше не вказується.
Здійснювали замісну ферментну терапію (ТСЕ) спочатку продуктом, екстрагованим із плаценти (альглюцераза), а сьогодні препаратом, отриманим за технологією рекомбінантної ДНК (іміглюцераза). Іміглюцераза - торгова назва Cerezyme - у флаконах по 200 МО та 400 МО - настільки кондиціонована, що накопичується у клітинах макрофагів, навантажених глікозидом-керамідом, представляючи цільову терапію.
Дається у вигляді інфузійних в/в інфузійних інтервалів з інтервалом у 2 тижні у змінних дозах залежно від віку пацієнта та тяжкості захворювання, яке для більшості пацієнтів становить від 30 до 60 МО/кг при 1 типі та 100 МО/кг у хвороба 3 типу. Терапевтичні результати вражаючі, а побічні ефекти - практично відсутні.
Терапія субстратної редукції спрямована на зменшення синтезу глікозилцераміду, речовини, яка метаболізується кислотною β-глюкозидазою. Для цієї мети застосовується пероральний препарат Zavesca у дозі 3 х 100 мг/добу. Поліпшення лише часткове і повільніше, ніж те, що спостерігається при ТСЕ, і як побічні ефекти згадуються діарея та тремор.
Терапевтична надія на майбутнє - це введення нормального гена в організм пацієнтів (генна терапія).