Гостра порфірія печінки, дуже рідкісне захворювання, яке піддається лікуванню, - Doctissimo
Цей вміст надається вам у партнерстві з Alnylam
Ваш браузер не може відтворити це відео.
Ефективному лікуванню приносять користь важкі клінічні прояви гострих печінкових порфірій, рідкісних спадкових захворювань метаболізму гема. коли діагноз гострих нападів правильно поставлений. Але відсутність специфічності їх симптомів часто призводить до помилок діагностики та потенційно серйозних помилок лікування. Оновлення про цю родину порфірій з професором Жаном-Шарлем Дейбахом, колишнім директором Французького центру порфірії в лікарні Луї Мур'є (APHP Colombes).
Гостра печінкова порфірія, сімейство рідкісних спадкових захворювань
Гострі печінкові порфірії (ПГА) захворювання через дефіцит ферментів уздовж біосинтезу гему (гем є складовою багатьох ключових білків: гемоглобіну, міоглобіну, каталази, пероксидази, циклооксигенази та цитохромів). Вони викликають накопичення нейротоксичних речовин у печінці, зокрема дельта-амінолевулінової кислоти (ALA) та порфобіліногену (PBG).
Сказати, що гостра печінкова порфірія є рідкісним захворюванням *, є заниженням. Хоча у Франції немає досліджень, які могли б точно визначити поширеність цього генетичного захворювання, воно має порядок. 1 на 100 000! "Щорічно діагностується від 5 до 15 нових випадків PHA", - говорить проф. Жан-Шарль Дейбах, колишній директор французького Центру порфірій лікарні Луї Мур'є (CRMR Porphyries - APHP Colombes).
Термін гостра печінкова порфірія насправді охоплює 4 форми цього захворювання: гостра інтермітуюча порфірія (AIP), яка вражає близько 600 сімей у Франції; porphyria variegata (PV), яка вражає близько 300; і спадкова корпопорфірія (СН), яка вражає близько 100 з них. "Що стосується 4-ї форми, то порфірія через дефіцит дегідратази амінолевулінової кислоти - або АДФ - у світі є лише десяток випадків", - уточнює фахівець.
Гострі порфірії печінки: жінки страждають більше, ніж чоловіки
Хоча рідкісні, гострі печінкові порфірії були предметом численних досліджень, зокрема у Французькому довідковому центрі. "Ми знаємо майже все про PHA, від біології до генетики; єдине, що ми поки не знаємо, - це чому хворі хворі!", - підкреслює професор Дейбах.
Спадкова передача, якщо це постраждало одного з батьків
Кожна з трьох основних форм PHA пов'язана з мутацією гена, яка керує синтезом одного з восьми ферментів, що беруть участь у виробництві гему. Кажуть, що передача цих генетичних мутацій є аутосомно-домінантною, що означає, що дитина, батько якої сам є носієм мутації, обов’язково успадковує її; але він не обов’язково розвине захворювання. У більшості носіїв мутації відсутні симптоми - їх називають "здоровими носіями".
Багато здорових носіїв
"Кажуть, що пенетрантність захворювання дуже низька, тобто кількість пацієнтів набагато нижча, ніж кількість здорових носіїв, пояснює фахівець. Чому у одних виникають напади, а у інших немає, то вони переносять та сама мутація? Ми не знаємо, але ми підозрюємо втручання додаткових факторів. Тільки міжнародні дослідження, проведені на великій кількості постраждалих сімей, дозволять з’ясувати це явище.
Жінки частіше страждають
PHA мають ще одну особливість: хоча статеві хромосоми не страждають, жінки набагато частіше схильні до гострих нападів, ніж чоловіки (80/20). "Це явне переважання жінок дуже ймовірно пов'язане із статевими гормонами, вироблення яких у жінок є циклічним", - пояснює професор Дейбах. Це пов’язано з тим, що статеві гормони вивільняються з організму ферментним комплексом у печінці, цитохромом p450, який використовує гем для функціонування. Гострі щомісячні напади також характерні для жінок.
Симптоми гострого нападу гострої печінкової порфірії
Гострі напади PHA зазвичай починаються в зрілому віці, в середньому у 30-і роки. Вони характеризуються гострими нейровісцеральними кризами, які проявляються у формі надзвичайно сильний біль у животі. "На відміну від хірургічного болю, що призводить до твердого шлунка, біль у животі, спричинений PHA, є дифузним і робить шлунок гнучким. Він має таку інтенсивність, невпинну і протягом декількох днів, що регулярно веде пацієнтів до лікарні". "Класична" картина гострої печінкової порфірії - це картина "жінки від 25 до 35 років, яка кілька разів звертається до лікарні швидкої допомоги з гострими болями в животі. Частіше за все її виписують додому без діагнозу, найкраще. без будь-яких рецептів, в гіршому - з анальгетиками, які можуть спричинити ускладнення гострого нападу. Тому він буде повертатися знову і знову ", ілюструє професор Дейбах.
Біль у животі дуже часто асоціюється з біль у попереку, що іррадіює в стегна.
З неврологічні ознаки зазвичай виникають другі: біль в кінцівках, м’язова слабкість, що призводить до утруднення ходьби, прогресуючий параліч верхніх і нижніх кінцівок, який може прогресувати до повного паралічу (квадриплегія) та потенційно летального паралічу дихання, перелічує експерт.
"Нарешті, деякі незначні психіатричні ознаки часто супроводжують або передують болю і, навпаки, можуть ввести в оману: люди, які страждають на гострий напад, часто нестійкі, дратівливі або навіть розгублені. "Риси характеру, на які справді було б важко покластися, щоб діагностувати гострий напад ПХА !
Однак вираженість симптомів варіюється залежно від форми захворювання. "ПАІ є найсерйознішою формою, що викликає найважчі гострі напади. ФВ викликає більше шкірних ознак, ніж гострих ознак. У СН гострі напади рідше, але вони можуть бути серйозними. Як у ПАІ", вказує пр. Дейбах.
До цих клінічних симптомів часто додають тахікардію (серце частішає більше 100 ударів на хвилину, за відсутності лихоманки) та біологічні ознаки: гіпонатріємія (рівень натрію в крові нижче норми), а сеча стає рожевою або червоною на світлі. Специфічний знак, але його важко розпізнати у відділі надзвичайних ситуацій.
"Ці дуже поліморфні симптоми роблять діагноз гострого нападу PHA дуже складним", - зазначає фахівець. Повторення, періодичність криз часто змушують шукати фактори, що провокують: прийом деяких препаратів, відомих як "індуктори" (зокрема, барбітуратів та сульфаніламідів), голодування, стрес та певні інфекції (грип, сечові інфекції, інфекції вищих дихальних шляхів). ).
Діагностика гострого нападу гострої печінкової порфірії: вона біологічна
Діагноз гострого кризу PHA ґрунтується виключно на аналіз ALA та PBG, нейротоксичні попередники гему у сечі. "Якщо ALA не є специфічним для гострої печінкової порфірії, PBG є. Це означає, що нормальний рівень PBG виключає гострий напад PHA", - говорить Дейбах.
аналіз сечі, яка проводиться на ранкову сечу, не дозволяє точно визначити тип PHA. "Але це не має значення для лікування", - каже фахівець. Для діагностики типу PHA (PAI, CH або PV) необхідні дослідження крові та стільця, які можна проводити лише в довідковому центрі (CRMR Porphyries, Hôpital Louis Mourier, Colombes).
З іншого боку, візуалізація (рентгенографія, КТ, МРТ) є негативною і тому не є корисною для діагностики цієї патології.
Лікування гострої печінкової порфірії: препарат, доступний протягом 30 років
Лікування цієї рідкісної хвороби базується на тридцяти роках введення геміну людини (Normosang, Ricordati/Orphan Europe). Ця молекула регулюватиме виробництво гему, інгібуючи надмірне вироблення ферменту (ALAS1), і таким чином запобігати накопиченню нейротоксичних попередників. "Цей препарат революціонізував лікування гострої печінкової порфірії: він дозволяє вилікувати гострий напад за 4-5 днів і, перш за все, запобігає найсерйознішим ускладненням", - підкреслює професор Дейбах. Але на думку цього експерта, його надмірне використання, ймовірно, призвело до хронізації нападів.
Гівосіран: сподівання на гострі та важкі кризи
Нове лікування дає оптимістичну надію із середнім зниженням порівняно з плацебо річного показника складових нападів порфірії (найтяжчого, що вимагає госпіталізації) у дослідженні III фази у квітні 2019 року. Також були продемонстровані позитивні результати. вторинні кінцеві точки порівняно з плацебо.
На сьогоднішній день стурбовано близько сорока пацієнтів, історично відомих довідковому центру, однак частина населення, яка має напади без госпіталізації та хронічні симптоми, може отримати від цього користь. З початку березня 2020 року цей новий препарат від Alnylam отримав в Європі дозвіл на продаж (AMM) для лікування пацієнтів з ПГА. "Майже чудодійний препарат" на думку експерта. Довідковий центр порфірій використовує це лікування в рамках клінічного випробування з 2018 року та в рамках Тимчасового дозволу на використання (ATU) з 2019 року. Це перше лікування DMARD, метою якого є запобігання судом і лікування хронічних симптомів.
Дослідницькі шляхи лікування гострої печінкової порфірії
Було розглянуто кілька напрямів досліджень для лікування ПГА. Один з них, ферментна терапія, який складається із заміщення дефіцитного ферменту, був відмовлений через відсутність переконливих результатів. Випробувано в Іспанії, генетична терапія також був провалом; якщо ще не виключено, цей шлях поки що у глухий кут. Однією з найбільш перспективних є ін'єкція генетичного матеріалу, що відповідає мутованому гену в PAI, у клітини печінки за допомогою ліпідних везикул. Але новини, пов'язані з епідемією Covid-19, гальмують, сподіваємось, тимчасово, її розвиток, лабораторія, що стоїть за цією роботою, надає пріоритет розробці вакцини проти коронавірусу, яка загрожує здоров'ю з усієї планети.
Слайд: Їжа, схожа на ті органи, які вони лікують
Цей вміст надається вам у партнерстві з Alnylam