Харчова алергія Їжте алергени, а не уникайте їх

Ленцен-Шульте, Мартіна

Харчова алергія зростає, як і імунотерапія. Вперше стає очевидним, що таке лікування може спричинити постійну толерантність. Однак є й попередження про передчасну ейфорію. Експерти кажуть, що потрібно більше доказів.

Після різкого збільшення алергічного риніту після 1960 року та алергічної астми в 1990-х роках експерти зараз бачать, що настає ера харчової алергії. За період з 1997 по 2011 рік дані США показують зростання на 50% (1). Кажуть, що близько 15 мільйонів американців страждають від харчової алергії, лише 8% дітей (2). Багато пацієнтів, тим не менше, завищують свою частоту. У Німеччині 16% молодих людей відповіли на опитування, що на них страждала харчова алергія (3). Але поширеність значно нижча, наприклад, у цій країні серед осіб віком до 18 років 3%. 6% вважають, що у них алергія на коров'яче молоко, але це справедливо лише для 0,6% (4).

Основні алергени опосередкованої IgE харчової алергії включають коров’яче молоко, яєчний білок, сою, пшеницю, арахіс, горіхи дерев, рибу, ракоподібних та насіння. Вони проявляються різними симптомами (графічно). Найпоширеніша дитяча алергія стосується реакцій на

• Коров’яче молоко,
• Яєчний білок і
• Арахіс.

Анафілактичні реакції найчастіше спостерігаються при алергії на арахіс (5). Поширеність також залежить від віку: Хоча алергія на коров’яче молоко та курячі яйця все ще досить поширена серед дітей, вони зазвичай зникають у шкільному віці і рідко зустрічаються серед дорослих, тоді як, наприклад, молюски та ракоподібні або деревні горіхи частіше викликають реакцію дорослих (6).

На сьогоднішній день існує дві визнані терапевтичні стратегії: ретельне уникання прийому алергену та носіння екстреного набору з собою. Однак дедалі частіше обговорюється зовсім інший підхід - алергенспецифічна імунотерапія. Це вже зарекомендувало себе при лікуванні алергії на кліщі домашнього пилу, пилок та отруту комах. За цими показаннями його вводять або підшкірно, або сублінгвально.

Пероральна імунотерапія або OIT - це найгарячіша тема алерген-специфічних методів лікування харчової алергії, яка досліджується найбільш інтенсивно (7). "Батьки дуже вдячні і дарують нам багато подарунків на Різдво, тому відчувається, що OIT успішний", - сказав П.Д. мед. Катаріна Блюмхен нещодавно на конгресі Європейської академії алергії та клінічної імунології (EAACI) у Мюнхені. Тоді старший лікар дитячої пневмології та алергології Університетської клініки у Франкфурті все ж представив велику кількість досліджень, які науково обгрунтовували ейфорію: "У нас все ще недостатньо доказів з багатьох питань".

Терапія являє собою чіткий відхід від парадигми батьківської відпустки до контрольованого протистояння з алергеном Замість уникнення пацієнти звикають до невеликих кількостей препаратів окремих алергенів. За добовою підтримуючою дозою випадково спожиті алергени більше не повинні призводити до алергічної реакції (графа). Тільки тоді, коли підтримуюча терапія припиняється на кілька тижнів і після провокації все ще немає алергічної реакції, говорять про стійку клінічну толерантність або стійку толерантність.

Не всі з них досягають цього оптимуму довгим шляхом, але, сподіваємось, багато. Пілотне дослідження показало, що половина дітей (у віці від 1 до 16 років) більше не може бути спровокована алергічною реакцією після 5 років терапії OIT арахісовими алергенами та спроби елімінації протягом одного місяця (8). Інші ставлять показники тих, хто захищений після припинення OIT, на 27%, значно нижчим (9).

Ще є місце для вдосконалення

Але це буде не останнє слово, оскільки: "Більшість досліджень, що вивчали стійку клінічну толерантність, закінчили ОІТ занадто рано", - пояснив проф. мед. Кірстен Бейер, керівник Центру вивчення дитячої алергії при Клініці дитячої пневмології та імунології в Харіте: "Як і при імунотерапії алергії на пилок або отруту комах, можливо, потрібно не менше 3 років".

Навіть якщо дані про надійну толерантність все ще є рідкісними, а результати все ще бажані, було послідовно показано, що численні учасники дослідження досягають стадії десенсибілізації при підтримуючій терапії. Залежно від алергену та протоколу, це становить від 60 до 95%. "Існує також багато підходів до підвищення ефективності, - каже Бейер, - наприклад, шляхом лікування дуже маленьких пацієнтів".

Робоча група навколо проф. Брайан П. Вікері з Університету Північної Кароліни в Чапел-Хілл нещодавно показав, що у дітей у віці від 9 до 36 місяців навіть при низькій дозі OIT 300 мг/добу алергени швидко та успішно (в середньому через 29 місяців) Реакція на арахісові компоненти може бути придушена. Концентрації IgE, характерні для арахісу, значно зменшились порівняно зі стандартним контролем, і 91% випробовуваних досягли толерантності після припинення терапії на 4 тижні (10).

Це правда, що постраждалим часто доводиться рахуватися з побічними ефектами під час терапії (близько 89%) (11). Але це переважно легкі (85%) або помірні (15%). Тільки п’ята (22%) побічних ефектів вимагала терапії. Небажані шлунково-кишкові ефекти включають біль у животі (дуже часто), нудоту, блювоту, дисфагію та еозинофільний езофагіт. Може бути спровокована гостра кропив'янка, чхання, блювота, набряк мозку або анафілаксія (9, 11).

Що стосується алергічних реакцій, OIT часто не кращий у дослідженнях, ніж сувора стратегія уникання. "Чесно кажучи, слід визнати, що мета терапії захисту пацієнта від алергічної реакції у випадку ненавмисного проковтування алергену ще не досягнута", - сказала Блюмхен. "Хороша новина, однак," додає Бейер, "полягає в тому, що побічні ефекти, здається, зменшуються в міру прогресування OIT".

Поєднати з омалізумабом

Також не бракує спроб впоратися з побічними ефектами, особливо на початковій фазі, наприклад, шляхом виявлення пацієнтів із ризиком та ретельного введення їм підтримуючої дози. Однак жоден з них не є ідеальним, оскільки Dr. Марта Вбзкес-Ортіс, дитячий алерголог Імперського коледжу в Лондоні, пояснила в Мюнхені. Їхній висновок був: "ОІТ у важких пацієнтів залишається важким".

Зокрема, не всі експерти оцінюють успіх спроб стримування побічних ефектів за допомогою моноклонального антитіла до IgE-омалізумабу. Омалізумаб схвалений для лікування важкої алергічної астми та кропив'янки. Якщо його додати, підтримуючої дози в ОІТ можна досягти швидше, а профіль безпеки іноді також є більш сприятливим (12). "Але це базується на кількох дослідженнях з невеликою кількістю випадків", - вказує Бейер і вимагає: "Перш ніж ми віддамо перевагу такій комбінованій терапії, нам потрібно більше доказів".

Це також стосується введення нового гравця, пробіотиків, які теоретично здаються надзвичайно привабливими щодо стабілізації мікробіому кишечника. Діти, які отримували OIT плюс Lactobacillus rhamnosus протягом 18 місяців, пройшли провокаційний тест через 2 тижні після припинення лікування у 82,1%. Навіть через 4 роки 67% все ще могли їсти арахіс, не виявляючи алергічних реакцій (13, 14).

Однак за відсутності третьої групи порівняння не можна з упевненістю сказати, чи пробіотик взагалі сприяв успіху, і якщо так, то який саме. Наскільки покращена якість життя, пов’язана з додаванням пробіотика, тут також відіграє роль (15).

У зв'язку з OIT також незрозуміло, яку пораду слід давати не незліченній кількості тих пацієнтів, які страждають від множинної харчової алергії. Зрештою, вони складають близько 30%. На сьогодні OIT арахісу не показав, як сподіваємося, "перехресної ефективності" на рівні IgE у горіхах та кунжуті (16).

Схвалення препарату в полі зору

Тим не менше: затвердження FDA першого комерційного препарату AR101 для лікування OIT неминуче. Після того, як кілька місяців тому були представлені перші результати реєстраційного дослідження фази 3 PALISADE, виробник Aimmune Therapeutics планує подати заявку на отримання дозволу після повного опублікування на початку 2019 року (17). У дослідженні взяли участь 554 пацієнти з важкою атопією, які також мали високу алергію на арахіс. Після одного року терапії AR101 372 пацієнти переносили 300, 600 або 1000 мг арахісового білка при 76,6, 67,2 та 50,3% відповідно. У групі плацебо (n = 124) лише 8,1, 4,1 та 2,4% переносили арахісовий білок у цих кількостях. "Якщо у нас є затверджений препарат, це є важливим етапом терапії алергії на арахіс", - говорить Бейер. "На додаток до OIT, тривають дослідження щодо затвердження інших процесів, наприклад епікутальної імунотерапії".

З огляду на ці перспективи та, незважаючи на всі відкриті питання, алерген-специфічна терапія є привабливою не в останню чергу, оскільки вона є єдиним причинно-наслідковим підходом і принаймні має надію на позбавлення від тієї харчової алергії, яка інакше зберігається назавжди. Строге уникнення алергенів - це врешті-решт обхідний шлях, який також непросто підтримувати.

Поради щодо цього повинні давати дієтологи, навчені алергії. У Європі 14 найважливіших харчових алергенів мають бути марковані як на упакованих, так і на великих товарах, таких як ті, що продаються в пекарнях, ресторанах або на прилавках для свіжих продуктів. Оскільки хлібобулочні вироби також містять велику кількість коров’ячого молока (18). Однак щодо "інформації про трасування" досі немає вимог щодо маркування. Наприклад, пацієнти, які реагують на найменші кількості, особливо схильні до ризику, включаючи тих, хто має системні алергічні реакції.

І навпаки, не слід занадто легко собі зважувати, чи слід започаткувати OIT. Блюмхен пояснює це батькам, які приїжджають до своєї амбулаторії з усієї Німеччини: "Ви повинні бути ретельно проінформовані про всі аспекти та знати, наскільки це складно", - каже Блюмхен. Багато хто не витримує: залежно від дослідження та відстежуваного періоду часу, кількість відсівів становить до 40%.

Крім того, не всі харчові алергії, що виникають у дитячому віці, ризикують зберігатися довше; проблема згодом вирішується з часом (19, 20). «З нашого великого європейського когортного дослідження ми знаємо, що приблизно половина дітей з алергією на куряче яйце та коров’яче молоко, яке опосередковується IgE, знову втратили його приблизно через рік». Навпаки, прогноз алергії на арахіс набагато гірший: вони розвиваються лише протягом 3 років 20% допуску (21). Це також повинно бути причиною того, що нині багато зусиль щодо створення ОІТ зосереджуються на алергії на арахіс.

Те, що EAACI тим часом "випустила" OIT для Європи, тобто у своєму останньому повідомленні схвалює лікарів використовувати його для лікування харчової алергії, викликає занепокоєння у Бейера та Блюмхена. "Зрештою, лише досвідчені алергологи повинні проводити подібні процедури із затвердженими препаратами", - пояснюють двоє дослідників.

Обережність також рекомендується робити, коли мова йде про повідомлення про ейфорію, щоб революціонізувати профілактику також завдяки ранньому контакту з алергенами. Перш за все, англо-американські настанови довгий час формувались догмою про уникання, тоді як в Європі формулювання було набагато обережнішим.

Дітям, які не мають ризику алергії, та дітям з алергічним нахилом (наприклад, немовлятам з екземою) слід уникати високоалергенних продуктів. Вагітним жінкам та годуючим матерям також рекомендували допомогти запобігти алергії у дитини, взявши батьківські відпустки. Це вже застаріло. Оскільки існує ймовірність того, що алергію не вдасться запобігти, якщо критично важливі харчові продукти імпортуються пізно (22). Тут відбулася справжня зміна парадигми. Наприклад, рекомендація ставити арахіс на дієту дитини якомога пізніше вважається застарілою.

Що можливо превентивно?

Але не більше того - хоча жодна публікація на тему алергії за останні роки не привернула стільки уваги та призвела до стільки непорозумінь, як публікація "New England Journal of Medicine" щодо впливу ранньої дози продуктів, що містять арахіс (23) . Оскільки у дітей з екземою алергія на арахіс виникає рідше, якщо вони їли певну кількість арахісового білка кілька разів на тиждень протягом декількох років, ніж ті, хто суворо уникав алергену.

Це дослідження було викликане спостереженням, що, наприклад, в Ізраїлі, де немовлята вже часто вживають закуски, що містять арахіс, поширеність алергії на арахіс становить лише 0,17%. Це значно нижче показника в 1,85% в Англії, де національні рекомендації давно наполягають на униканні.

«Але, - наголошує Блюмхен, - ви повинні точно розрізняти профілактику та терапію. На жаль, багато хто помиляється і експериментує з введенням алергенів дітям, які вже є сенсибілізованими і, отже, в групі ризику ». Алерголог також застерігає від надання вичерпних рекомендацій, не дивлячись на дані поширеності. «Тут у Німеччині ми маємо набагато нижчу поширеність алергії на арахіс, ніж в Англії. З широко пропагованим раннім введенням арахісового білка користь була б невеликою. Але оскільки в німецькі домогосподарства буде потрапляти більше алергенів, більше дітей буде сенсибілізовано, а шкода, можливо, ще більша ".

«Це мало б більше сенсу, - додає Бейер, - якби дітям дали те, що вже є в сім’ї в сім’ї, у формі, придатній для дітей». За останні п’ять років також накопичилися докази у випадку з курячим білим, що мають обоє дітей підвищений ризик відповідної алергії, а також тих, що мають стандартний ризик для нормальної популяції, не завдає шкоди, якщо батьки годують її раніше, а не довго чекають. Але і тут доцільна певна обережність - принаймні немовлятам з нейродермітом слід попередньо пройти відповідний тест на алергію.

Досі незрозуміло, яку кількість алергенів слід вводити як рано і яким шляхом. Може існувати “вікно можливостей”, вирішальна фаза, яка особливо добре підходить для стимулювання фізіологічної толерантності (24). Багато експертів ставлять це до фази розвитку немовлят і раннього дитинства, але: "Є ще багато питань без відповіді, - зізнається Бейер, - тому ми можемо підходити лише обережно".

Лікар. мед. Мартіна Ленцен-Шульте

Література в Інтернеті:
www.aerzteblatt.de/lit4018
або за допомогою QR-коду.

Візьмемо для прикладу алергію на арахіс: складний і тривалий ОІТ

Якщо є комерційні препарати, пацієнт починає з невеликої кількості алергену, яку збільшують у кілька разів через короткі проміжки часу (близько півгодини). Нарешті, після «титрування» батьки можуть вводити препарат щодня. Дитину потрібно спостерігати деякий час (в даний час в дослідженнях близько 2 годин); незадовго до і після введення алергену вони не повинні займатися спортом і їсти трохи чогось - це полегшує основні скарги, які можуть виникнути, а саме біль у шлунку. Крім того, завжди повинен бути в наявності екстрений комплект з адреналіном.

Батьки повинні знати, що інфекції або, у дівчат старшого віку, періоди можуть вимагати зменшення дози. Потім дозу можна збільшувати через певні проміжки часу, наприклад, кожні 2 тижні, поки не буде досягнута підтримуюча доза. В даний час це досягається приблизно від 6 до 9 місяців, залежно від протоколу та дослідження. Потім в дослідженнях проводять новий тест на провокацію, щоб довести, що порогова доза збільшилась і стадія десенсибілізації досягнута (графічно). Терапія продовжується роками. В ході досліджень робляться спроби упущення, щоб перевірити, чи можна досягти толерантності. Незрозуміло, що відбувається після більш тривалого періоду очікування. Тому експерти припускають, що своєрідна "підтримуюча доза в реальному світі" з певною кількістю арахісових препаратів, що вводяться природним шляхом, буде найбільш практичним рішенням.

---